乳頭狀瘤病毒屬

     1907年Ciuffo發現人疣中存在一種傳染性因子，30年後Shope首次從美州棉尾兔(Cottont ail rabbit)乳頭狀瘤中分離獲得第一個乳頭 狀瘤病毒。迄今為止，在幾乎所有脊椎動物中 均發現有乳頭狀瘤病毒感染，包括牛乳頭狀瘤病毒(BPV)、兔乳頭狀瘤病毒(CRPV)、馬乳頭狀瘤病毒(EPV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、 鹿乳頭狀瘤病毒(DPV)、猴乳頭狀瘤病毒(RhPV)以 及綿羊、山羊、倉鼠和禽類等的乳頭狀瘤病毒。乳頭狀瘤病毒規律地使其自然宿主發生腫瘤，但注射異種動物，卻不引起腫瘤 。乳頭狀瘤病 毒主要通過破損的皮膚、 粘膜感染上皮細胞。可引起許多動物和人的良性表皮瘤， 包括尋常疣(common warts)、扁平疣(flat warts)、濕疣(condylomas)和乳頭 狀瘤(papilloma)。這些瘤一般均可自動消失，有時也可持續存在，有的病毒可引起惡性變，有的病毒則隻在其他因素的參與下，偶而誘發惡性變。乳頭狀瘤病毒具有高度的宿主、組織特異性，可轉化鱗狀上皮或粘膜的基底層細胞，隻能在其自然宿主體內引起腫瘤 。根據其誘導腫瘤形成的能力及特征，可將乳頭狀瘤病毒分為纖維乳頭狀瘤病毒、上皮乳 頭狀瘤病毒和粘膜乳頭狀瘤病毒。纖維乳頭狀瘤病毒包括牛乳頭狀瘤病毒（BPV1、BPV 2、BPV5）、鹿乳頭狀瘤病毒(DPV)、馴鹿乳頭狀瘤病毒(RPV)和歐州麋鹿乳頭狀瘤病 毒(EEPV)。纖維乳頭狀瘤病毒既可轉化皮膚角質細胞，又可轉化真皮成纖維細胞，能有效 地誘導體外培養的齧齒類成纖維細胞發生形態改變和腫瘤轉化，並可誘導倉鼠發生腫瘤。 而其它乳頭狀瘤病毒則不能轉化成纖維細胞。乳頭狀瘤病毒有許多型，且型與型之間的免疫交叉反應性各不相同。已發現人乳頭狀瘤病毒 有67個型，牛乳頭狀瘤病毒至少有6個 型。乳頭狀瘤病毒各型之間的細胞轉化能力和致瘤能力也不相同， 有些型與癌變有關， 有些型卻很少引起惡性變，有些型隻能引起良性腫瘤。 乳頭狀瘤病毒呈大致的園形，呈 典型二十麵立體對稱。直徑約為50～55nm，偶見長絲狀衣殼 。72個殼粒以T=7排列，其中 60個為六鄰體，12個為五鄰體。殼粒主要由L1和L2組成。雙股D NA分子量約為5×106， 呈高度纏繞的閉環狀。G+C=40%～50%。核酸約占病毒粒子總重的1 2 %。衣殼蛋白占病毒粒 子總重的75%以上，由5～6種多肽組成。多肽亞單位（分子量約為70 0 00）的總數估計為 420。乳頭狀瘤病毒感染動物後，血液中可產生中和抗體，但循環抗體不能使腫瘤消退，機體體液 免疫機能下降並不能增加機體對乳頭狀瘤病毒感染的敏感性。腫瘤的自行消退主 要是細胞介 導免疫的作用。在牛和人皮膚疣組織自行消退過程中有單核細胞、T淋巴細胞 、B淋巴細胞和 郎罕氏細胞浸潤。疣組織的消退具有型特異性，說明其免疫反應是針對特異性的病毒抗原 。病毒晚期基因產物是病毒疫苗產生保護所必需。

不同乳頭 狀瘤病毒的基因結構十分相似，主要由三部分組成，即早期區、晚期區 和上遊調節區 （URR，upstream regulatory region），又稱非編碼區(NCR，noncond ing region）。早 期區主要編碼調節病毒DNA複製、RNA轉錄和細胞轉化的蛋白，包括E1～8 ；近來在鹿乳頭 狀瘤病毒中又發現E9，後者編碼由40個氨基酸組成的多肽，具有弱轉化作用 。相同的基因 在不同病毒中的作用不盡相同。E1和E2主要調節病毒的複製和轉錄，病毒DNA 整合時在E1 或E2處斷開。晚期區主要編碼病毒結構蛋白，主要有L1和L2。L1是衣殼的主要蛋白，分子 量約57kDa 。L1是所有乳頭狀瘤病毒最為保守的基因，其產物在不同的乳頭狀瘤病毒中約有40%的氨基酸同源。L1重組蛋白可誘導機體產生中和抗體，並起免疫保護作用，具有B 細胞特異抗原表位。L2是衣殼的次要蛋白，分子量約72kDa。L2重組蛋白可使腫瘤部位發生淋巴細胞浸潤，促進腫瘤消退，具有T細胞特異抗原表位。L2的另一個作用可能與宿主範圍有關。URR區在早期ORF上遊，長約1 000bp，含有病毒基因啟動子和增強子，可順式或 反式調節病毒基因的複製和轉錄。    乳頭狀瘤病毒具有不同的細胞轉化能力（表36-1 ）。有的病毒不需要其它致癌因子的 共同作用即可完全轉化原代細胞，這些病毒主要有 BPV1、BPV2等纖維乳頭狀瘤病毒； 有的病毒則需要其它致癌因子，特別是ras基因的共同作用方可完全轉化齧齒類腎細胞，這 類病毒主要有人的高危生殖道乳頭狀瘤病 毒、猴乳頭狀瘤病毒（RhPV）；另外，有的病毒如 BPV4轉化細胞能力很低，或本身沒有轉化細胞的能力，細胞的轉化需要激活的ras基 因參與 ，且轉化細胞為非腫瘤性細胞 。細胞的轉化作用主要由病毒基因早期區負責，但CRPV晚期區 L1的3'端對轉化作用也有很大的影響。乳頭狀瘤病毒通常有2個癌基因參與轉化，不同病毒 的轉化基因不同，如BPV 1為E5、E6，HPV16為E6、E7，BPV4為E7，可能還有E8，CRPV 主要為E6、E7。