螺旋杆菌感染與慢性胃炎、幽門潰瘍、胃癌之間的關係

某些流行病學資料表明^(2,3),幽門螺杆菌感染是胃癌的主要危險因素之一,估計其感染與胃癌有關的危險性為2_~4倍,也有從預期性的研究,提出在不同的人群之間危險性可能為6倍。胃癌的發病被認為是從胃黏膜炎症開始的一個逐漸累積過程。許多研究表明,在大多數幽門螺杆菌感染患者中引起胃黏膜慢性活動性炎症,其中有相當數量患者最後將導致胃腺體減少而發生慢性萎縮性胃炎、腸化生和不典型增生(異型增生),這種連續性病變情況,將增加胃癌發生的危險性,特別是腸型胃癌,故幽門螺杆菌感染在慢性萎縮性胃炎和胃癌病因學上起決定性作用。CagA是幽門螺杆菌的重要致病基因,CagA基因編碼的產物CagA是一種表麵蛋白,具有很強的免疫源性,能誘導宿主產生多種細胞因子,尤其是白介素8,進而通過促進中性粒細胞的聚集和活化起動炎症過程,損害胃黏膜上皮,加速細胞凋亡與癌變⁽⁴⁾。西方國家中60%的幽門螺杆菌菌株為CagA陽性菌株與胃癌有相關性⁽⁵⁾。我國13項合並研究表明,CagA從我國胃部疾病患者人群分離的幽門螺杆菌菌株中總陽性檢出率為93.6%⁽¹⁾。Kuipers等⁽⁶⁾隨訪58例幽門螺杆菌感染的慢性胃炎,初期24例CagA抗體陽性感染者中,8例為慢性萎縮性胃炎,占33.3%,隨訪結束時為15例,占62.5%,差異有顯著性,認為CagA陽性幽門螺杆菌感染與慢性萎縮性胃炎發生顯著相關。李伏娥等⁽⁷⁾采用免疫印跡法檢測218例CagA抗體,其中92例慢性淺表性胃炎,85例慢性萎縮性胃炎,41例胃癌,結果顯示CagA抗體在218例患者中總陽性率為69.27%,淺表性胃炎、萎縮性胃炎、胃癌患者中CagA抗體陽性率分別為55.43%、74.11%、90.24%。經X2檢驗X2分割法顯示:三組胃疾病陽性率總體間差異有顯著性,淺表性胃炎與萎縮性胃炎陽性率比較有顯著性差異,淺表性胃炎與胃癌陽性率比較有非常顯著性差異,萎縮性胃炎與胃癌陽性率比較差異無顯著性。以上結果提示,慢性萎縮性胃炎和胃癌的發生與CagA陽性幽門螺杆菌感染密切相關,定期隨訪CagA陽性幽門螺杆菌感染,特別是巳進入慢性萎縮性胃炎階段的患者,可能有利於胃癌早期診斷。

吳建新等⁽⁸⁾觀察胃癌與慢性萎縮性胃炎基因表達譜的差異和關聯,發現SSC26A3、ALDOB、TFF3這三個基因同時被包含於慢性萎縮性胃炎組和胃癌組,盡管ALDOB與TFF3呈現出類似的平均log比值,但統計學檢測到結果顯示兩組的表達情況存在差異,這提示慢性萎縮性胃炎和胃癌之間的基因表達既存在異原性,又有一定的相似性。慢性萎縮性胃炎的胃黏膜組織細胞內巳經發生了某些基因的異常表達,隻是還處於量變的階段,尚不足以在短時間內引起癌變。所以,建立臨床規範的複查、隨訪的重要性。
     慢性萎縮性胃炎的主要病理特征為黏膜慢性炎症和腺體萎縮,常伴有胃黏膜腸化和不典型增生。A型為胃體部萎縮性胃炎,胃體部萎縮性胃炎伴發惡性貧血者約10%可發生胃癌,但此型在我國少見。B型為胃竇部萎縮性胃炎,在我國最常見,病變表現為幽門腺萎縮,在萎縮的基礎上經常發生腸化生,萎縮性胃炎伴有腸化生者約65%,隨著萎縮的擴大,腸化生比例也增加。腸化生分為完全型小腸化生和不完全型結腸化生。完全型小腸化生其上皮分化好,是一種常見的黏膜病變,屬於炎症性質；不完全型結腸化生,其上皮分化差,且在腸型胃癌旁黏膜中出現率很高(88.2%),說明不完全型結腸化生與腸型胃癌的發生密切相關。Morson觀察了107例胃癌中32.7%來源於腸化生灶,他看到胃癌發生於腸化區內及腸化上皮到癌組織的移行狀態。Striekland等經過9_~21年的觀察,發現30例A型萎縮性胃炎患者無1例癌變。Walker等觀察40例B型萎縮性胃炎患者中,有4例發生癌變(占10%)。武漢醫學院附屬第一醫院對32例萎縮性胃炎作5_~7年的追蹤觀察,發現癌變占6.25%⁽⁹⁾。以上進一步說明慢性萎縮性胃炎、腸化生與腸型胃癌關係密切。
    胃癌癌前期病變不典型增生,國際胃腸病理學會專家把它定義為"是一種明確的上皮腫瘤增生變化",指出"真性的不典型增生巳屬於腫瘤增生性範疇,它代表腫瘤性生長的起始階段,屬於浸潤前階段,但也有可能變為浸潤性"。我國病理學家近年來就此開展協作研究,提出五項新認識,即腺瘤型、隱窩型、再生型、球樣和囊狀異型增生,這些不同類型的癌前期病變,最後可發展成不同組織類型的胃癌⁽⁹⁾。故不典型增生癌變的危險性明顯增加,應密切隨訪觀察,重度不典型增生應考慮作為手術指征。1994年世界衛生組織屬下的國際癌腫研究機構將幽門螺杆菌列為引起胃癌的第1類(肯定)致癌原,他們的主要依據是:1,前瞻性流行病學研究提示幽門螺杆菌感染可增加胃癌發病的危險性2.8_~6倍。2,幽門螺杆菌感染是慢性活動性胃炎的主要病因,Correa提出的胃癌發病多階段模式(自慢性淺表性胃炎依次演變為萎縮性胃炎、腸化/異型增生、胃癌)已被普遍接受,故有理由假設幽門螺杆菌感染與胃癌發病密切相關。1998年日本學者僅用幽門螺杆菌感染的蒙古沙鼠中誘發出胃癌,為幽門螺杆菌是致癌原提供了更有力的依據⁽¹⁰⁾。然而,雖然有相當證據提出幽門螺杆菌感染與胃癌的關係,但其致病的危險性在許多人群之間很不相同,如男、女胃癌的發病比例範圍為4:1_~1.5:1,而幽門螺杆菌感染的流行在男女性別中相同；幽門螺杆菌感染的流行在某些發達國家城市人群中同樣高達90%,而這些地區胃癌的發生數很低。因此,有學者認為幽門螺杆菌致癌的危險性可能與多種合並因素有關,如不同種族特異性、宿主遺傳素質及環境因素等,在慢性胃炎進展到胃癌過程中起著一定的作用^(1,9)。

通常認為消化性潰瘍的發生是因胃黏膜的損害因素與防禦因素之間失衡。損害因素係指(1)胃酸、胃蛋白酶；(2)幽門螺杆菌感染；(3)藥物因素,如阿司匹林/非甾體類藥物(NSAID)；(4)乙醇；(5)膽鹽。胃黏膜防禦因素係指(1)胃黏膜粘液屏障；(2)碳酸氫鹽；(3)細胞再生；(4)前列腺素和表皮生長因子；(5)黏膜血流等。當胃黏膜的損害因素大於防禦因素時,潰瘍病就可能形成,另外還有精神因素、遺傳因素及其它一些因素參與,構成了潰瘍病發生的複雜機製。胃潰瘍和十二指腸潰瘍在發病機製上的不同之處,前者主要是防禦因素或修複因素的削弱,後者則是損害因素的增強,也可能兩者兼而有之。近二十多年來,消化性潰瘍發病機製基本達成以下共識 (1)消化性潰瘍是多種病因所致的異質性疾病群；(2)抗酸藥和抑酸藥對消化性潰瘍的有效治療作用證實了酸在潰瘍病發病中的重要作用；(3)根除幽門螺杆菌可顯著降低潰瘍複發率這一事實,證明幽門螺杆菌在潰瘍病的發生,特別在潰瘍複發中起重要作用⁽¹¹⁾。
   幽門螺杆菌的發現使消化性潰瘍病因學和治療學發生了重大變革。幽門螺杆菌是消化性潰瘍的重要致病因素,前瞻性研究顯示,10年中約15%_~20%的幽門螺杆菌感染者發生消化性潰瘍。幽門螺杆菌感染可改變胃黏膜損害因素與防禦因素之間的平衡,幽門螺杆菌憑借其毒力因子的作用,在胃型黏膜(胃和有胃化生的十二指腸)定植,誘發局部炎症和免疫反應,損害局部黏膜的防禦/修複機製；另一方麵,幽門螺杆菌感染可增加胃泌素(gastrin)和胃酸的分泌,增強了損害因素。這兩方麵的協同作用造成了胃十二指腸黏膜損害和潰瘍形成。幽門螺杆菌的毒力因子包括使幽門螺杆菌能夠在胃型黏膜定植的因子和誘發組織損害的因子兩大類,一些因子兼有兩方麵的作用。幽門螺杆菌的定植部位在胃黏膜上皮表麵和粘液底層；一般胃竇部幽門螺杆菌數量較多,胃體和胃底較少,亦可棲居於十二指腸胃化生黏膜。幽門螺杆菌在胃內定植,除要抵抗胃酸殺滅作用外,還要依靠其運動穿過粘液層。幽門螺杆菌菌體呈螺旋形,一端有鞭毛,為其運動提供了動力。幽門螺杆菌產生的尿素酶水解尿素成為氨和二氧化碳,氨在幽門螺杆菌周圍形成"氨雲",中和周圍胃酸,從而保護幽門螺杆菌。幽門螺杆菌特異地粘附於胃上皮,其粘附特異性反映了它存在粘附因子,而胃上皮細胞存在粘附因子的特異性受體。幽門螺杆菌的毒素、有毒性作用的酶和幽門螺杆菌誘導的黏膜炎症反應均能造成胃十二指腸黏膜屏障損害,包括空泡毒素A(vacuolating cytotoxin,VacA)蛋白和細胞毒相關基因A(cytotoxin -assocated gene A,CagA)蛋白、尿素酶 、粘液酶、脂多糖、脂酶和磷脂酶A等,均能直接和間接造成黏膜屏障損害。幽門螺杆菌產生的一些低分子蛋白可趨化和激活炎症細胞,後者釋放多種細胞因子和產生有毒性的自由基。幽門螺杆菌的某些組分抗原與胃黏膜某些細胞成分相似,即所謂抗原模擬(antigenic mimicry),幽門螺杆菌激發機體產生的抗體,可與宿主胃黏膜細胞成分起交叉反應,導致胃黏膜細胞損傷。十二指腸潰瘍多發生在球部,前壁比較常見。十二指腸潰瘍不會發生癌變。胃潰瘍可發生於胃的任何部位,特別是胃角和胃竇小彎,而病變在胃底者罕見。在組織學上,潰瘍大多發生在幽門腺區(胃竇)與泌酸腺區(胃體)交界處的幽門腺區一側。約1%_~2%的胃潰瘍可發生癌變,癌變發生於潰瘍邊緣。對長期慢性胃潰瘍病史、年齡在45歲以上、潰瘍頑固不愈者應提高警惕⁽¹⁰⁾。

王新舜等⁽¹²⁾對144例胃潰瘍患者和86例胃癌患者同時進行抗Hp-IgG抗體血清學檢測與快速尿素酶試驗,結果顯示:胃潰瘍患者快速尿素酶試驗及血清抗Hp-IgG的陽性率分別為74.3%和88.2%,胃癌患者分別為41.9%和72.1%,胃潰瘍和胃癌患者血清抗Hp-IgG陽性率明顯高於快速尿素酶試驗。其原因可能為:1,幽門螺杆菌在胃內呈灶性分布,依靠取胃黏膜的檢測方法可能造成假陰性結果。2,胃潰瘍患者常合並胃黏膜萎縮與腸化生.幽門螺杆菌在腸化黏膜上很少存在,導致檢測時難以發現,造成假陰性。3,胃癌組織本身很少有幽門螺杆菌棲生,加之胃黏膜萎縮與腸化生的出現均可導致病灶區域幽門螺杆菌檢出率下降。4,快速尿素酶試驗因試劑盒或試紙公司不同,質量不同,或觀察時間不同,結果差異很大。抗Hp-IgG無法區分現症感染或既往感染,因抗Hp-IgG在幽門螺杆菌根除治療後6_~8個月內仍可持續陽性。
    自1989年Krajilen等⁽¹³⁾和1993年Ferguson等⁽¹⁴⁾相繼成功地從胃幽門螺杆菌陽性患者的牙菌斑和唾液中培養出幽門螺杆菌,並經多種分析方法證實與胃內幽門螺杆菌係同一菌株。近年來的研究進一步證實,幽門螺杆菌與牙周炎、口腔複發性潰瘍、口腔扁平苔癬、齲齒、口臭等口腔疾病相關,並且口腔作為幽門螺杆菌的儲存地,是胃幽門螺杆菌的重要儲存庫⁽¹⁵⁾,可源源不斷將幽門螺杆菌伴隨唾液和食物吞咽到胃內,引起胃幽門螺杆菌炎症的發生和複發,胃內幽門螺杆菌反複感染和口腔幽門螺杆菌感染密切相關,這巳是當今國際醫學界的主流觀點⁽¹⁶⁾。幽門螺杆菌寄居於人類,人與人之間傳播是唯一的傳播途徑。Tursi等⁽¹⁷⁾在總結前人研究的基礎上,提出幽門螺杆菌的傳播方式主要包括:糞-口、口-口、胃-口、胃-胃的傳播。胃-口傳播可能是幽門螺杆菌隨脫落的胃上皮通過胃、食道反流進入口腔,同樣口腔中幽門螺杆菌可以伴隨吞咽入胃。
    根據世界衛生組織2000年的統計,全世界每年有80萬新的胃癌病例發生,每年有64萬人死於胃癌,死於胃癌的病例有75%發生在亞洲,胃癌亦是我國發病率和死亡率均很高的惡性腫瘤之一。從60_~70年代以來,胃癌的發病率在日本、美國等一些國家開始下降。我國的胃癌發病率也呈一定下降趨勢,上海市區1972年胃癌年齡調整後發病率男性為62/10萬,女性為24/10萬；1995年男性降至36/10萬,女性降至18/10萬。進一步分析發現,下降的主要是胃竇部胃癌,而胃體上部和賁門部癌並未下降⁽¹⁰⁾。幽門螺杆菌感染無疑在慢性胃炎、消化性潰瘍及胃癌的發病中起重要作用,胃癌發病率的下降,可能與部分幽門螺杆菌陽性的慢性胃炎和消化性潰瘍得到幽門螺杆菌根除治療有關。
    關於幽門螺杆菌感染與慢性萎縮性胃炎、幽門潰瘍、胃癌之間的因果關係,從絕大多數發表的論文來看,許多學者都持肯定的態度。我個人的看法,我們目前不必消耗那麽多的社會資源再去確定它們之間的關係。我總覺得這樣的研究好像是坐在象牙塔裏的研究,五年、七年過去了,也許他們會說"看來幽門螺杆菌的感染是直接造成胃癌的原因",那麽這和目前的結論又有什麽不同呢？為什麽要花那麽多的社會工本去重複原來巳經基本上存在的結論呢？我想,我們目前應盡全力去研究:1,如何快速、高效、廉價的進行幽門螺杆菌感染的臨床檢測,尤其是找到一種敏感性、特異性高,方法簡便,既能診斷胃幽門螺杆菌感染,又能診斷口腔幽門螺杆菌感染的臨床檢驗方法。2,跨越依賴抗生素治療幽門螺杆菌病的傳統方法,使胃內幽門螺杆菌感染和口腔幽門螺杆菌感染得以同步和有效的治療。

我們的研究團隊,在過去的10餘年裏,本著上述目標進行不懈努力,終於取得了成果。我們根據胃內幽門螺杆菌可以通過胃-口傳播途徑到達口腔,以及口腔作為幽門螺杆菌的胃外定植地,不斷將口腔內的幽門螺杆菌隨唾液吞咽入胃,胃內和口腔內的幽門螺杆菌同源,我們研發成功"胃幽門螺杆菌唾液測試板"(HPS)^(18,19),可以檢測唾液中幽門螺杆菌抗原,是屬於唾液幽門螺杆菌抗原檢測法。我們在2008年６月至11月,在浙江大學醫學院附屬笫一醫院等6個單位共288例采用HPS法進行唾液幽門螺杆菌抗原檢測。笫1組129例為胃鏡檢查幽門螺杆菌陽性,經根除治療後4周以上,接受C¹³、C¹⁴尿素呼氣試驗複查者；笫2組126例為初診患者,在接受胃鏡檢查同時,進行胃黏膜組織切片W-S銀染鏡檢、快速尿素酶試驗、或C¹⁴尿素呼氣試驗檢查；第3組33例為無消化道症狀的對照組,均接受C¹⁴尿素呼氣試驗檢查。結果:288例中HPS陽性217例(75.35%),3組的陽性率分別為75.97%、73.02%、81.82%。288例中C¹³、C¹⁴尿素呼氣試驗、快速尿素酶試驗、W-S銀染陽性共118例(40.97%),118例中93例(78.81%)HPS陽性,3組的陽性率分別為88.64%、70.15%、100%。以上結果顯示,凡C¹³、C¹⁴尿素呼氣試驗、快速尿素酶試驗、W-S銀染傳統檢測胃幽門螺杆菌方法陽性者,HPS的陽性率為70.15%_~100%。作者在德國通過胃鏡取胃黏膜標本,采用美國Biotech公司胃幽門螺杆菌檢測試劑-UT&T與HPS測試法同時檢測200例有上消化道症狀的患者,HPS法陽性95例(47.5%),UT&T法陽性45例(22.5%),HPS法幽門螺杆菌的陽性檢出率高於UT&T法。

近年來,研究發現一些聚陽離子化合物如:殼聚糖、組蛋白、多聚賴氨酸和硫酸魚精蛋白等,帶負電子細菌的細胞膜與帶正電的聚陽離子化合物相互作用,導致膜蛋白變性,膜通透性發生變化,膜結構被破壞,胞漿成分就流出來,從而發揮抗菌作用⁽²⁰⁾。我們的研究團隊,把多聚賴氨酸(lysine)和甘油單月桂酸酯(glycerol monolanrate,GMI)連接成複合體,這種多聚賴氨酸複合體帶正電子,與細胞膜帶負電子的幽門螺杆菌相接觸時,幽門螺杆菌就緊緊的貼在這種複合體上。多聚賴氨酸複合體的物理狀態不穩定,鍵與鍵之間會產生扭轉運動,在運動中就可把和它緊貼在一起的幽門螺杆菌細胞膜撕裂,細胞膜撕裂後的幽門螺杆菌就無法生存。多聚賴氨酸複合體的扭轉運動,純粹是一種物理狀態,幽門螺杆菌不可能對其產生耐藥性。2008年12月至2009年4月,我們進行了以多聚賴氨酸複合體配製的漱口液和口腔噴霧劑噴射治療口腔幽門螺杆菌感染的療效觀察^(21,22)。我們對150例經HPS法檢測唾液幽門螺杆菌抗原兩次陽性的誌願者,隨機分為治療組105例,對照組45例,治療組用漱口液漱口和口腔噴霧劑噴射牙齒和口腔黏膜,每日二次,療程二個月；對照組未用任何治療。治療結束後二周,經兩次HPS檢測考核療效,105例中86例轉陰(81.91%)；對照組45例,無1例轉陰。顯示多聚賴氨酸複合體配製的漱口液和口腔噴霧劑對口腔幽門螺杆菌感染有顯著療效。我們把多聚賴氨酸複合體製成膠囊,對胃幽門螺杆菌炎症患者進行小樣本臨床試驗,殺滅胃內幽門螺杆菌的療效同樣顯著。
    幽門螺杆菌感染幾乎無例外地引起胃黏膜炎症,感染後機體一般難以自行將其清除,而造成慢性感染。慢性胃炎患者大約70%_~80%可無任何症狀,並且症狀的有無和嚴重程度與慢性胃炎的內鏡所見和組織病理學分級無明顯相關性。Correa提出的胃癌發病多階段模式:自慢性淺表性胃炎依次演變為萎縮性胃炎、腸化/異型增生、胃癌,已被普遍接受⁽¹⁰⁾。故有理由認為幽門螺杆菌感染與胃癌的發病密切相關。所以我想,我們目前應全力去研究如何消除幽門螺杆菌在體內繁殖,降低慢性胃炎、幽門潰瘍的發病率,從而進一步減少胃癌的發生。從這個方麵來講,我希望有更多的研究,從新的角度、用新的技術去揭示其中的規律,並在幽門螺杆菌的臨床檢測技術和治療方法方麵有所創新,而不是大麵積、長時間去重複別人已經做過的實驗和研究。

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