（1）原始發展時期：人類有意無意地利用微生物已經有幾千年的曆史，在長期的生產實踐中，積累了豐富經驗。最初可能是人類發現儲存水果會自然發酵變酒，而逐漸形成釀酒技術。相傳，在埃及和中亞兩河流域，在公元前40世紀至公元前30世紀已開始釀酒。我國利用微生物進行穀物酒類發酵，至少是在四千年前的龍山文化時期，因為考古發現，這時已經有了酒器。在夏禹時期已有了關於儀俠釀旨酒，夏少康（即杜康）造秫酒的記載。隨著社會的發展，又出現製醬和醬油、醋、泡菜、奶酒、幹酪技術和麵團發酵。
這個時期，發酵技術原始，頂多是家庭小製作，技術是以師徒傳承方式進行，技術進步緩慢，完全是經驗式的。在幾千年的文明史中，人們隻知道這樣做可以得到所需的東西，並不知道其中的原理。
（2）傳統發酵時期：1680年荷蘭人列文虎克製成顯微鏡，人們才知道在我們這個世界上還存在被忽略了的微生物。1867年法國生物學家巴斯德通過實驗證明了酒精發酵是由活的酵母引起的，而其他不同的發酵產物則是由不同微生物產生。1897年德國的畢希納進一步發現，即使將酵母磨碎，仍然能使糖發酵形成酒精，他將這種具有發酵能力的物質稱為酶。從而人們才開始了解發酵現象的本質。
從19世紀末到20世紀30年代，隨著人們對微生物世界認識的不斷深入和發展，利用微生物生產的新產品不斷出現，例如，酒精、乳酸、麵包酵母、丙酮、丁醇、檸檬酸、澱粉酶和蛋白酶等。這些產品的生產使用的微生物大部分是厭氧或兼性厭氧菌，有的采用與酒類生產相似的固體培養基發酵，有的采用液體厭氧發酵，產品都是化學結構比原料更簡單的產物。采用開放式的發酵方式，生產過程較為簡單，對生產設備要求不高，規模一般不大，因此被稱為傳統發酵工業。
（3）現代發酵工業時期：1928年，弗萊明發現青黴素能殺菌，1929年6月，他將自己的發現寫成論文發表。
由於青黴素具有抑製細菌的能力，對動物無害，弗萊明建議用這種青黴菌培養液作局部外敷，來治療潰瘍一類的皮膚感染。但是，因為青黴素在培養物中的含量太少，沒有辦法大量製備供給使用。還由於當時人們正熱衷於研究磺胺藥物，把希望寄托在正在風靡的磺胺藥物上。更重要的是：1932年，克魯德布科（Clutterbuck）和1935年瑞德（Reid）根據弗萊明的發現，對青黴菌的培養物也進行了研究，並提取了青黴素，他們發現在水溶液裏青黴素性質不穩定，認為不適合用作抗感染性疾病的藥物，也不值得深入地進行化學與生物學的研究。因此，人們就這樣把青黴素放棄了。
人類20世紀的上半葉多災多難，戰爭頻發，疾病流行，因為無藥救治造成大量死亡。1939年第二次世界大戰爆發，大量傷員因為感染無法控製而在痛苦的煎熬中死去，急需大量的抗感染藥物。於是人們又想到既然青黴素可以殺死葡萄球菌，就有可能殺死能使人致病的細菌。在牛津大學主持病理研究工作的澳大利亞病理學家弗洛裏和德國的生物化學家錢恩，仔細閱讀了弗萊明關於青黴素的論文，對這種能殺滅多種病菌的物質產生了濃厚的興趣。但是他們知道，要提取出這種物質，需要各方麵科學家的共同努力。他邀請了一些生物學家、生物化學家和病理學家，組成了一個聯合實驗組。在弗洛裏的領導下，聯合實驗組開展了緊張的研製工作。微生物學家們每天要配製幾十噸培養液，把它們灌入一個個培養瓶中，在裏麵接種青黴菌菌種，等它充分繁殖後，再裝進大罐裏，送到錢恩那裏進行提煉。
提煉工作繁重而艱難，一大罐培養液隻能提煉出針尖大小的一點點青黴素。經過幾個月的辛勤工作，錢恩提取出了一小匙青黴素。把它溶解在水中，用來殺滅葡萄球菌，效果很好。即使把它稀釋200萬倍，仍然對葡萄球菌具有殺滅能力。
聯合實驗組選擇了50隻小白鼠來進行試驗：把每隻都注射了同樣數量，足以致死的鏈球菌，然後，給其中25隻注射青黴素，另外25隻不注射。實驗結果是不注射青黴素的小白鼠全部死亡，而注射的隻有一隻死去。
隨後，他們開始了更大量的提取工作，終於獲得了能救活一個病人所需的青黴素。醫生第一次用青黴素救治了一位患敗血症的危重病人，使當時無法治療的敗血症病人恢複了健康，這引起巨大的震動。於是青黴素一時成了家喻戶曉的、比黃金還要貴重的救命藥物。
這時，弗洛裏清醒地意識到，為使青黴素能廣泛地用於臨床治療，滿足戰爭的需要，必須改進方法和設備，進行大規模生產。但這對聯合實驗組來說非常困難，因為當時倫敦正遭受德國飛機的頻繁轟炸，要進行大規模生產也很不安全。1941年6月，弗洛裏不顧錢恩的反對，帶著青黴素樣品來到不受戰火影響的美國。他馬上與美國的科學家們開始合作，經過共同努力，終於研究成以玉米汁為培養基，在
這三位科學家的發現，使青黴素進入了人類生活，開創了抗生素時代，挽救了成千上萬人的生命，使人類與疾病的鬥爭進入了一個全新的時代，為增進人類的健康作出了巨大貢獻。為此，他們三人共同獲得了1945年的諾貝爾生理學或醫學獎。
青黴素的發現和工業化生產，給人們帶來巨大啟迪。不久，鏈黴素、金黴素、新黴素等相繼問世，從而興起了一個新的工業──抗生素工業。抗生素生產的經驗和設備很快被引用到其他發酵產品的生產上，極大地促進了這些產業的迅速發展，形成一個全新的產業──現代發酵工業。
20世紀60年代的氨基酸發酵工業，70年代的酶製劑工業，80年代的多糖、維生素發酵工業、90年代生物大分子發酵技術的相繼誕生。原來采用固體培養和表麵培養的一些傳統發酵工業產品，也都相繼改用液體深層培養法進行生產，使其生產效率大幅度提高，規模不斷擴大，成本下降，產品類型不斷增加。這個時期生產技術要求高（由於多為好氧純種發酵，需要通入無菌空氣和保持無菌條件）；生產規模大（用於青黴素生產的攪拌通氣發酵罐的體積達到
（4）生物技術產業時代：1953年，沃森和克裏克發現DNA雙螺旋結構，為DNA重組奠定了基礎，標誌一個新的學科──生物技術的誕生。1973年，波依爾（Boyer）和科恩（Cohen）首次在實驗室裏實現了基因轉移，為基因工程開啟了通向現實應用的大門，使人們有可能按照自己的意誌改造和設計新的生命體。1977年，波依爾首次用基因重組獲得生長激素抑製因子克隆，1978年，吉爾波特（Gilbert）獲得鼠胰島素的克隆。幾年後，第一個基因工程產品──利用構建的基因工程菌生產人胰島素獲得成功。人類進入了生物技術產業時代。
現在人們可以將源於動物或植物，甚至源於人的基因，轉移到諸如大腸杆菌、枯草杆菌、酵母等微生物中，獲得具有特殊生產能力的基因工程菌。由於基因表達的產物均為蛋白質，因此在工業上利用基因工程菌大規模生產的產品，主要是用於治療各種疾病的藥物，又稱為基因工程藥物（如人胰島素、人幹擾素、人生長激素等，大約有40多種），同樣也可以生產用於不同目的的酶（比如用於將葡萄糖轉化為高果糖糖漿的葡萄糖異構酶，用於生產青黴素母核的青黴素酰化酶，用在洗衣粉中的堿性蛋白酶，等等）。除了利用基因工程開發新的產品外,利用基因工程對傳統發酵和現代發酵工業上使用的菌種進行改造，也獲得了巨大成功。
隨著分子遺傳學和DNA重組技術的不斷進步，誕生了通過改變基因中的某些核苷酸，來改變基因及其表達產物──蛋白質的結構和性質的蛋白質工程，以及通過基因克隆和基因消除等手段，改造和調控微生物代謝途徑，達到大幅度提高微生物的某種產物的生產能力和節約原料的目的，這稱為代謝工程。比如，在充分了解了青黴素的合成代謝途徑和相關代謝的基礎上，將能夠消耗能量和合成原料的代謝旁路的關鍵基因消除或控製，將合成青黴素代謝途徑中的處於瓶頸的控製基因再克隆，增加關鍵酶的數量，等於將瓶頸擴大，達到加大青黴素合成代謝流的目的，可以大幅度提高青黴素的產量。通過對原青黴素生產菌的代謝工程的改造，使青黴素的發酵達到了10萬單位/毫升的水平。為了解決細胞或細胞內含物生產的問題，結合基因工程菌、蛋白質工程菌、代謝工程菌在生產上應用，發展了高密度培養技術，使細胞產量可以達到前所未有的
上一篇：發酵培養基的配製
下一篇：影響發酵生產的因素
