氧氟沙星鋅的製備及其體外抑菌試驗

氧氟沙星(ofloxacin)是第3代喹諾酮類廣譜抗菌藥物，抗菌譜廣，且不易產生耐藥性^［1］。鋅是機體必需的微量元素之一，參與核酸、蛋白質、膠原的合成，刺激纖維 母細胞分裂、繁殖和再生，提高表皮細胞的分裂生長，從而加速創傷修複^［2］。為此，我們將氧氟沙星製成鋅鹽，作為一種新型的燒傷局部治療藥物。我們參考磺胺嘧啶鋅的 製備方法^［3］進行了氧氟沙星鋅合成方法的研究，並進行了體外抑菌試驗，現報道如下。

1　儀器與試藥

　　Du-50型分光光度計（beckman）；氧氟沙星原料藥（江蘇昆山製藥總廠）；其餘 試劑均為分析純；標準菌株：金黃色葡萄球菌（ATCC-25923）、大腸杆菌（ATCC-25922） 、銅綠假單胞菌（ATCC-27853），由中國藥品生物製品檢定所提供。

2　氧氟沙星鋅的製備

2.1　製備方法^［3］　取氧氟沙星5.5 g（約0.015 mol ），加入適量蒸餾水，置水浴攪拌成混懸液，緩慢滴加適量的10％氨水或1 mol^．L^-1 的氫氧化鈉，1 mol^．L^-1碳酸鈉溶液。待氧氟沙星完全溶解後（pH 8～10），緩慢滴 入10％硫酸鋅溶液23 ml（約0.008 mol），加畢後繼續攪拌1 h，使反應完全。抽濾，濾餅用蒸餾水洗至無SO₄^2-，70℃～80℃幹燥即得。
2.2　3種製備方法的比較　采用氨水法、氫氧化鈉法、碳酸鈉法，各 製備6批，各種方法的產率及質量見表1。

表 1　3種方法的產率和質量比較（n=6）

3　氧氟沙星鋅的性狀

　　白色或淺黃色的粉末，無臭，味微苦，在空氣中遇光色漸變深，不溶於水，不溶於乙醚 、乙醇等有機溶媒，微溶於二甲基甲酰胺，在酸堿中易溶，同時分解。

4　氧氟沙星鋅的鑒別及含量測定

4.1　鑒別
4.1.1　取本品約50 mg，置幹燥試管中，加入丙二酸約 30 mg與 醋酐0.5 ml，置水浴加熱5～10 min，應呈紅棕色^［4］。
4.1.2　取本品約0.1 g，加稀鹽酸少許溶解，加亞鐵氰化鉀試液即產生白色沉澱^［5］。
4.1.3　紫外吸收光譜　取本品加0.1 mol^．L^-1鹽酸溶液製成 每1 ml含10 μg的溶液，照紫外分光光度法（中國藥典1995年版二部附錄ⅣA）測定，在293 n m 的波長處有最大吸收^［4］，同時作氧氟沙星紫外吸收圖譜進行對照，最大吸收 峰應一致。
4.2　含量測定　精密稱取本品約1 g，加稀鹽酸和蒸餾水各5 ml，置水浴加熱溶 解，放冷。加0.025％甲基紅乙醇溶液1滴，滴加氨試液至溶液顯黃色，再加氨-氯化 銨緩衝液（pH 10.0）5 ml，絡黑T指示劑少許。用乙二胺四乙酸二鈉（0.05 mol^．L^-1）滴定至溶液由紫色變為藍色即得。每1ml乙二胺四乙酸二鈉（0.05 mol^．L^-1）相當於39.31 mg的（C₁₈H₁₈FN₃O₄）₂Zn（含氧氟 沙星鋅應不少於98.5％^［6］）。

5　體外抑菌試驗

5.1　含藥培養基的製備　磺胺嘧啶鋅、氧氟沙星、氧氟沙星鋅碾成細粉 ，並通過6號篩。分別配製成100，50，25，10，5，2，1，0.5，0.25，0.125，0.062 5，0.03 μg^．ml^-1的含藥普通瓊脂培養基，同時配製不含藥物的空白培養基。 由於藥物均耐熱，可將配製的培養基同時高壓滅菌備用。
5.2　菌液製備　按常規製備相當1 mg^．ml^-1菌懸液。
5.3　實驗方法　在無菌條件下，分別將備用的含藥培養基傾入平板，冷 後， 用白金環分別取質控菌采用平板劃線法接種於各含藥培養基，置37℃培養箱中培養18 ～24 h，觀察結果見表2

表 2　3種質控菌對氧氟沙星鋅及對照藥的MIC值（μg^．ml^-1）。

 6　討論

　　氧氟沙星鋅的3種製備方法比較表明，氫氧化鈉法產率及產品純度均較差，可能因氫氧化鈉的堿性較強，加入硫酸鋅後易生成氫氧化鋅，不易除去，從而影響產 品質量。氧氟沙星的酸性較弱，成鹽溫度以80℃～90℃為宜，因此製備過程應在水浴中進行 ；同時成鹽時堿性不宜太強，pH8～9時產品的產量和純度均較高，這是影響產品質量的關鍵。
　　氧氟沙星與鋅結合，在酸性或堿性條件下又可分解為氧氟沙星及鋅離子， 因 此可根據各自理化特性用作鑒別反應。
　　體外抑菌試驗表明，氧氟沙星鋅對金黃色葡萄球菌、大腸杆菌、 銅綠假單胞 菌均具顯著的抑菌作用，明顯高於磺胺嘧啶鋅。臨床通過對50例深Ⅱ度燒傷創麵的治療 結果 比較可知，應用1％氧氟沙星鋅軟膏的創麵愈合時間為(12.6±4.2) d， 對照 組使 用1％磺胺嘧啶鋅軟膏創麵愈合時間為(17.3±3.6) d，經t值檢驗，差異有非 常顯著性，取得了滿意的臨床效果。

參考文獻：
［1］　 沈儉.廣譜口服新抗生素氧氟沙星簡介［J］.新藥與臨床,1989，8(3):166
［2］　孔祥瑞主編.必需微量元素的營養、生理及臨床意義［M］.第1版.合肥:安徽科學技 術出版社,1982.212
［3］　周篤行,王意如.磺胺嘧啶鋅的製備和臨床應用［J］.中國藥學雜誌,1991，26(6):35 5
［4］　中華人民共和國衛生部藥政局編.中國醫院製劑規範.西藥製劑［M］.第2版.北京:中 國醫藥科技出版社,1995.56
［5］　中國藥典［S］.二部.1995:附錄16
［6］　中華人民共和國衛生部藥政局編.新藥(西藥)臨床前研究指導原則匯編(藥學藥理學毒理學)［M］.北京:中華人民共和國衛生部藥政局,1993.33

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