耐多藥結核菌（MDR-TB）感染是全球性的日益嚴峻的難題。本文敘述了MDR-TB流行病學、耐藥原因和機製、診斷、治療以及預防方麵的研究進展。不合理化療等人為因素是MDR-TB菌株形成的主要原因。對MDR-TB的及時判定、選擇合理的化療方案、直接督導全程化療是減少MDR-TB發生及傳播的有效手段。
結核病是人類傳染病中的主要疾病之一。一些結核病患者盡管接受了標準化療方案，卻仍然持續排菌超過1年，被稱之為“慢性排菌者”或“難治性結核患者”，造成這種現象的主要原因是耐多藥結核菌（mutiple drugs resistant Bacillus tuberculosis,MDR-TB）的出現，對MDR-TB的定義有兩種觀點，一種認為MDR-TB是指對鏈黴素（SM）、異煙肼（INH）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）、吡嗪酰胺（PZA）中任何兩種以上的藥物耐藥的結核菌。另一種認為MDR-TB是指至少對INH和RFP發生耐藥的結核菌。我國在1997年全國耐藥結核病學術會議上將MDR-TB定義統一為前一種觀點[1]。MDR-TB感染是全球日趨嚴重的新問題，在過去10～15年間，由於HIV的傳播及其它一些社會因素的影響，已對人類造成新的威脅。HIV感染者若並發KDR-TB感染，其死亡率可高達72%～89%[2]。
流行病學
MDR-TB在世界各國發生率為0.14%～2.7%。按地域分布以南美洲、非洲、東南亞地區較高，而澳洲較低[3]。MDR-TB感染者死亡率顯著高於對單藥耐藥的結核患者，尤其是對INH、RFP耐藥的患者[4]。
曾接受抗結核治療者MDR發生率遠高於未接受過治療者，MDR患者中曾接受抗結核治療者高達40%。有資料表明原發性和繼發性MDR-TB感染在耐藥結核菌（DR-TB）感染者分別占2.8%～41.1%[5]。原發性耐藥多數與HIV有關。
多元回歸分析發現HIV感染與MDR-TB高度相關，是MDR-TB的重要危險因素。HIV感染或AIDS患者合並症較多，發生MDR-TB感染後極易延誤診斷，造成傳染源迅速播散。此類患者因免疫力低下容易因注射引起感染，故很少選用SM等需要注射的藥物，使可供選擇的有效藥物更顯不足。但也有資料顯示，HIV陽性組MDR發生率雖高於HIV陰性組，但差異未達到以統計學意義[6]。隨著HIV感染的蔓延、流動人口的增多，預計MDR-TB的發生及傳播將更為嚴重。
耐藥原因和機製
原發性MDR-TB指感染多重耐藥菌，若感染敏感細菌而在藥物治療中產生多重耐藥稱為繼發性DMR-TB[7]。
行綿羊紅細胞玫瑰花結試驗發現MDR-TB患者T細胞免疫抑製較非耐藥患者更為明顯[8]。可推測細胞免疫能力低下是患者發生MDR-TB的重要原因。
分子技術研究提示了MDR-TB的基因突變基礎。發現耐RFP是由ropB基因突變引起，耐SM是由rpsL(或)rrs基因突變所致，耐INH與katg、inhA/mabA、ahpc基因突變有關，耐氟喹諾酮（FQ）類藥則與gyra基因突變有關[9，10]。應用IS6110 dNA印跡法分析DNA構象，顯示MDR-TB株的簇數明顯少於並小於敏感株[11]。未發現耐藥結核分支杆菌存在質粒介導的耐藥性分子機製。
MDR-TB菌株的自然發生頻率很低，且多為耐單菌株，同時對INH和RFP耐藥的野生突變株出現機率為10-14，因此病灶內出現同時耐兩種或以上（特別是耐INH和RFP）藥物的野生突變株幾乎不可能。而且各個耐藥基因位點不相連，不會因某位點突變而同時對兩種以上藥物耐藥。因此MDR-TB的出現主要由人為因素引起[12]。
若抗結核治療隻選用單藥甲，當敏感株殺滅後，耐甲突變株便可存活並繁殖，形成耐甲藥菌群。此時若單用乙藥，當敏感株再被殺滅後，又會發生耐乙藥的突變株存活繁殖，從而形成既耐甲藥又耐乙藥的MDR-TB菌群。顯然即使甲、乙藥聯合也不能殺滅菌株，此為假聯合。因此而發生的結核病便為繼發性MDR-TB感染。
HIV感染、抗結核方案不合理 、藥源不足、藥品質量差、患者吸收障礙及對治療依從性差等造成了MDR-TB發生率持續上升。其中以不合理化療危害最大。
診 斷
肺結核患者經標準化療方案治療4個月，痰菌未轉陰甚至加重，應高度懷MDR-TB感染。但確診需要依靠痰培養及藥敏測定。
分子技術可采用限製性片段長度多態性方法（restriction fragment length polymorphism,RFLP）測定DNA插入片段IS6110，IS6110是結核分支杆菌特異的核酸插入片段，用此方法在藥物敏感株中不能檢出IS6110，而耐藥株在感染早期或“克隆”階段就可測出[9]。分子技術較之傳統方法更快捷、更敏感。但在推廣應用上存在許多困難。
治療及預防
製定合理方案 根據藥敏結果並參考既往用藥情況選擇用藥，采取多種有效藥物組合，並督促患者足量及全程用藥。對治療失敗的病例決不可以貿然增加單種藥物，切忌“假聯合”。應選用4～7種藥物聯合，療程宜長，一般應在痰菌陰轉後繼續治療1年，總療程12～36個月。MDR-TB的治療方案須個體化，並以藥敏試驗為基礎。
直接督導化療（direct observed therapy,DOT） WHO全球結核病防治計劃下預言：DOT可使下個10年的結核病年發病率下降一半。對於治療依從性較低的患者，如無家可歸者、吸毒者及各種原因不能完成療程的患者，推薦采用DOT。衛生行政機關、醫務工作者都應充分認識到DOT所帶來的巨大效益。我國北京實行的“短程化療加全程督導”以及上海開展的“短程化療加全程管理”都是這一理論在實踐中的應用。
開發新的抗結核藥作為結核菌胞壁主要成分的分支菌酸，其生物合成過程是抗結核藥的最好靶標。分支菌酸的合成需要酮化和甲氧化，能夠幹擾酮化或甲氧化過程的化學藥物即有可能成為有效抗結核藥[2]。
氟喹諾酮類藥物的抗結核療效已獲得普遍肯定，特別是氧氟沙星。相對其它二線抗結核藥來說，其毒性小，療效高。此類藥不僅用於初發、複發治療，還可用於預防。有人預測氟喹諾酮類將成為治療結核的一線藥物[13]。
利福布汀（Rifabutin）的開發應用已獲初步成功，150mg/d可獲較好療效且副作用小。利福布汀可作為治療失敗後新方案的主要用藥，尤其適用於AIDS患者的分支杆菌感染[14]。大環內酯類藥物的抗結核效能也在研究中。
手術治療 化療4個月後痰菌不能轉陰甚至加重，說明發生耐藥，如為MDR-TB感染應高速化療方案。若病灶局限，患者心、肺功能許可，也可手術治療。
免疫治療 近年新開發的結核杆菌疫苗主要有DNA疫苗、濾液蛋白疫苗、新的重組BCG疫苗、營養缺陷的分支杆菌疫苗、無毒力的分支杆菌疫苗。用於MDR-TB的無毒力疫苗株NCTCI11659特別引人注意，與現代短程化療方案結合，將大大降低治療失敗率及治療期間的死亡率。更適於合並HIV感染的患者及原發耐藥的患者。其作用機製可能是通過腎上腺的激素而影響免疫係統，但隻是推測[15]。
耐藥菌株的監控 防疫機構應注重藥物敏感性及耐藥性的持續監控，判定本地區耐藥株的流行疫情，以指導化療方案的合理調整。
作者：王琳《國外醫學內科學雜誌》
參 考 文 獻
1 Conference Summary.Chinese J Tuber Res dis,1997;20(6):382-383
2 McDermott LJ,Glassroth J,Mehta JB.Dis month,1997;43(3):113-180
3 Breslin AB.Anaesth Intensive Care,1 996;24(2):176-179
4 Schaaf HS,Botha P,Beyers N et al.Trop Med Int heaalth,1996;1(5):718-722
5 Zhang LX.Chemotherapy,1996;42(Suppl3):16-19(discussion:3)
6 Frieden TR,Woodley CL,Crawford JT et al.Tuber Lung dis,1996;77(5):407-413
7 Humma LM.Am J Health Syst Phamacol,1996;53(19):2291-2298
8 Chukanov VI,Kuzmina NV.Probl Tuberk,1996;(1):17-19
9 Cockerill FR,Williams DE,Eisenach KD et al.Mayo Clin proc,1996;71(3):221-229
10 Bifrni PJ,Plikaytis BB,Kaapul v.JAMA,1996;275(6):452-457
11 Sooligen D,Weezenbeek CS,Haas P et al.Ned Tijdschr geneeskd,1996;140(6):2286-2289
12 Shuliang G,Chonglin W,Yongai L.Chinese J Tuber Res dis,1997;20(2):69-71
13 Reichman lB.Chemotherapy,1996;(Suppl):2-9(discussion:30-33)
14 Crassi C,Peona V.Clin Infect Dis,1996;22:50-54
15 Stanford JL,Stanford cA.Immunobiology,1994;191(4-5):555-563
下一篇：幽門螺杆菌粘附素的治療研究進展
