摘要 幽門螺杆菌（Hp）作為胃炎、胃十二指潰瘍、胃癌、胃淋巴瘤等疾病的重要致病因素已被廣泛確認。作為非侵入性細菌，它引起炎症及免疫應答以及進一步的病理損害是重要的致病機理，而Hp菌苗也存在免疫保護和免疫損傷兩方麵的作用。本文就Hp菌苗與宿主免疫等相關問題作一簡要綜述，目的在於為完善Hp菌苗的研究提供理論基礎。
幽門螺杆菌（Hp）作為慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃淋巴瘤發生發展中的重要致病因素已為大量研究證實，其致病機理包括Hp的尿素酶、蛋白酶、脂酶、磷脂酶A、趨化因子及細胞空泡毒素（VacA）等直接致病，也包括Hp引起宿主的炎症及免疫應答致病[1]。本文主要就Hp菌苗與宿主的免疫應答及相關問題的研究進展作一簡要綜述。
hp與菌苗研究
Hp感染是世界範圍的，而且是終身感染。新近研究顯示，口服菌苗可誘導針對Hp感染的保護性免疫，並且菌苗可治愈已存在的HP感染性病變，從而表明用菌苗治療Hp感染是可行的[2]。用霍亂毒素（CT）B亞單位或大腸杆菌不耐熱毒素（LT）作粘膜佐劑的Hp抗原誘導免疫已獲成功，即Hp對宿主自然免疫應答的抵抗能被瓦解。成功用作Hp菌苗的抗原有Hp細胞裂解產物、尿素酶、VacA、熱休克蛋白和過氧化物酶等。免疫學研究及動物模型也證實口服免疫不僅可以預防而且能治愈Hp感染，並且鼻內及結腸免疫均可引起胃粘膜的免疫保護[3]。新近Ghiara等用重組VacA或細胞毒素相關蛋白（CagA）作抗原，減毒的大腸杆菌LT突變體作為佐劑，成功地根除了小鼠模型中的慢性Hp感染，並證明該治療性菌苗對Hp再感染有同樣有效的免疫防禦作用[4]。總之Hp作為非侵入性細菌，定居於胃粘膜表麵，可引起機體的免疫及炎症反應。麵對機體強大的免疫應答，Hp仍能繼續生存並致病，其機理尚不清楚。免疫效應分子必須進入胃粘膜表麵，才能中和和殺傷Hp。目前認為該作用與胃分泌液中出現抗Hp特異性分泌型IgA抗體相關。這種抗體也在感染的動物及人體中出現，所以細胞免疫效應在防禦或治療Hp感染中的作用仍需進一步研究。另外，了解Hp逃逸免疫效應分子的機理以及Hp菌苗誘導宿主的免疫保護及免疫損傷的機理，將為更有效的菌苗篩選提供可能。最近報道對Hp感染的易感性與小鼠中主要組織相容性複合體（MHC）位點直接相關，這是否適用於菌苗設計也需進一步研究證實[5]。
hp與宿主免疫
Hp誘導宿主免疫應答的途徑，目前認為包括Hp可溶性產物的被動吸收，上皮細胞直接內吞細菌抗原，抗原通過被破壞的胃上皮進入組織激發機體的免疫應答[6]。粘膜對不同Hp免疫應答的差異是決定病變後果的重要因素。其中包括B細胞及相應的IgG、IgM的體液免疫應答，以及在Hp感染相關慢性活動性胃炎病變局部出現T淋巴細胞浸潤的細胞免疫應答[1]。
Hp與體液免疫
實際上所有Hp感染慢性胃炎病人胃粘膜中均有針對Hp的特異性IgA出現，而IgM應答一般隻發現於Hp感染急性期的胃粘膜局部。產生IgG（特別是IgG1）的漿細胞，在慢性胃炎中明顯增加。在胃十二指腸粘膜局部證明有針對Hp感染的特異性IgG應答。粘膜表麵分泌型IgA的出現對於抑製細菌抗原的攝取、阻止Hp的粘附和移動以及中和毒素都非常重要，即IgA在Hp感染中起保護性免疫作用。另外，由於IgA不能有效地激活補體，從而在阻滯Hp特異性IgG介導的補體活化及相關的中性粒細胞活化炎症及介質釋放中起重要作用。Hp特異性IgE抗體在感染病人的血清中同樣存在，但依賴Hp特異性IgE的肥大細胞釋放組胺是否在胃粘膜病變中起作用尚不清楚[6]。
Hp與細胞免疫
針對Hp特異性T細胞也出現於Hp感染病人的胃粘膜中，其中CD45RO+T細胞在Hp感染相關的慢性胃炎病人的胃粘膜中明顯增加。分泌γ幹擾素而不是白細胞介素4（IL-4）的T細胞在病變局部的浸潤也證實Hp誘導的特異性免疫應答以Th1型應答為主。Hp抗原特異性T淋巴細胞應答，不僅參與調節針對Hp的體液免疫應答，而且參與調節胃粘膜上皮中與粘膜防禦及抗原呈相關的關鍵分子的表達[6]。新近研究發現，Hp誘導的抗原特異性T淋巴細胞以輔助性T淋巴細胞為主，包括Th1及Th2細胞。其作用包括兩個方麵：增強炎症反應及減少Hp在胃粘膜表麵生存。未免疫小鼠感染Hp主要誘發Th1型應答，通過增加γ幹擾素分泌而增強胃粘膜損傷性的炎症反應。相反，Hp菌苗抗原免疫後的小鼠感染Hp既誘發Th1型應答，又誘發Th2型應答。Th2型應答通過增加IgG1抗體、IL-4和IL-5的產生而減少Hp在胃粘膜表麵的生存，起免疫保護作用。Hp及其菌苗誘導Th1和Th2細胞的作用共存，即增強炎症反應的損傷性作用及減少Hp在胃粘膜表麵生存的免疫保護作用同時存在。Hp感染誘導的應答以Th1型為主，即以炎症性損傷為主；而疫苗誘導的應答以Th2型為主，即以免疫保護為主。中和γ幹擾素可阻斷Th1型免疫應答，減輕Hp的致病作用，及增強Th2細胞在疫苗免疫保護中的作用，從而達到治療目的[7]。
hp誘導的自然殺傷（NK）細胞在宿主的防禦及炎症反應中起重要作用。外周血淋巴細胞與Hp的相互作用誘導非MHC限製的NK細胞活化並分泌γ幹擾素，NK細胞的活化及γ幹擾素的分泌對於激活巨噬細胞及促進Th1型抗原特異性T細胞應答均非常重要。另外，作為NK細胞的活化因子，IL-12可由Hp刺激的中性粒細胞及單核細胞產生[6]。
Hp與自製免疫
一些Hp中脂多糖（LPS）的O-特異性多糖鏈抗原區結構與岩藻糖化的Lewis y血型抗原類似，而另一些菌株與LewisY血型抗原類似[8]。一些抗Hp的單克隆抗體與人和鼠的胃上皮細胞存在交叉反應。這種交叉反應與LPS模擬或Hp58kDa蛋白相關。該58kDa蛋白屬於熱休克蛋白（hsp60）家族成員，與人hsp60有高度同源性。而在T細胞水平上不存在宿主與細菌hsp60的交叉反應。根除Hp感染的結果表明無論是抗LPS決定簇還是hsp60的自身免疫應答，對胃粘膜的完整性沒有長期的破壞作用[6]。Ko等用214種抗Hp的單克隆抗體檢測其與人組織交叉反應能力，結果發現71種抗體與胃粘膜中Hp起反應，25種抗體與胃上皮細胞反應，8種抗體與十二指腸上皮細胞反應。與胃上皮細胞起交叉反應的抗體包括抗Hp尿素酶抗體、抗鞭毛抗體、抗LPS抗體及抗熱休克蛋白抗體。提示Hp引起的宿主自身免疫應答涉及多種Hp成分[9]。Faller等發現Hp感染與抗胃小凹上皮細胞膜及壁細胞中小管結構的自身抗體明顯相關[10]。另外新近研究發現，HpLPS表達人血型抗原並非固定不變，而是呈現期相性改變，包括三種類型變異體：第一種是表達Lewis x型抗原的LPS失去α1，3-岩藻糖，變為I抗原，這種改變是可兼管的；第二種是LPS的Lewis x抗原失去聚合主鏈成為表達單體的LewisY抗原；第三種是LPS lewisY抗原獲得α1，2-岩糖，使LewisX和LewisY抗原的表達均被增強。表明同一Hp菌珠存在不同的Lewis血型抗原[11]。HPLPS的O-多糖抗原與Lewis血型抗原這種類似結構是否有種於Hp生存、引起宿主的自身免疫應答、促進Hp粘附及增強炎症反應尚需進一步研究證實[8]。
Hp與免疫抑製
有研究提出Hp直接誘導宿主的免疫調節，使針對Hp的有效免疫不能發生。Hp胞漿中一種非細胞毒素蛋白可以抑製外周血單個核細胞增殖，該蛋白分別抑製單核細胞表麵CD14及T細胞表麵CD25分子的表達[12]。Hp誘導的免疫調節對免疫介導的粘膜損傷有一定的保護作用，但同時也導致Hp感染的長期持續存在。盡管Hp能刺激宿主免疫係統產生抗體及細胞因子，但是Hp亦產生一種介導抑製人細胞免疫的蛋白質，並且Hp編碼的超氧化物歧化酶（SOD）基因與侵襲性細胞內致病菌的SOD基因存在同源性，提示SOD涉及輔助Hp抵抗吞噬細胞的殺傷作用[8]。另外也有研究發現活Hp可下調病毒特異性CD8+細胞毒性T細胞應答及Th1細胞分泌細胞因子的反應，從而降低宿主的細胞免疫應答[13]。
hp與MHC
hp誘導的NK細胞分泌的γ幹擾素使胃上皮細胞MHCⅡ類抗原表達增高，即增加對胃上皮細胞的細胞毒損傷作用[6]。Maekawa等發現Hp誘導胃上皮細胞MHCⅡ類抗原分子的表達比γ幹擾素的作用強，並且胃上皮細胞可以起抗原提呈細胞的作用而參與對Hp的免疫應答[14]。
結 語
Hp對宿主的影響及宿主對Hp菌苗的應答既包括炎症反應，也包括免疫應答；既涉及體液免疫應答，也涉及細胞免疫應答；既存在免疫保護作用，也存在免疫損傷作用。因此，深入研究並闡明Hp及其菌苗誘導宿主免疫應答的機理，將為有效的Hp菌苗的研製提供正確的理論指導及新的研究思路。
作者：劉炯《國外醫學》
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