近年來由於抗生素的廣泛應用，細菌的耐藥問題越來越嚴重。曆史和現實的教訓告訴我們：任何一種抗生素一旦問世，很快就會產生耐藥株，產生耐藥株的時間周期短則幾年，長則十幾年（表1）。目前，細菌的耐藥問題已成為全球的嚴重問題，為此WHO專門發表了針對細菌耐藥問題的專家建議(WHO／CDS／CSR／DRS／2001. 10)。本文就如何認識和克服細菌的耐藥問題試從幾個方麵作一些闡述。
1．細菌的主要耐藥機製
1.1產生滅活抗生素的各種酶
1.1.1 β—內酰胺酶(β-lactamase)
β—內酰胺類抗生素都共同具有一個核心β—內酰胺環，其基本作用機製是與細菌的青黴素結合蛋白結合，從而抑製細菌細胞壁的合成。產生β—內酰胺酶是細菌對β-內酰胺類抗菌藥物產生耐藥的主要原因。細菌產生的β-內酰胺酶，可借助其分子中的絲氨酸活性位點，與β—內酰胺環結合並打開β—內酰胺環，導致藥物失活。迄今為止報道的β—內酰胺酶已超過300種，1995年Bush等將其分為四型：第1型為不被克拉維酸抑製的頭孢菌素酶；第2型為能被克拉維酸抑製的β-內酰胺酶；第3型為不被所有β—內酰胺酶抑製劑抑製的金屬β-內酰胺酶(需Zn2+活化)。可被乙二胺四乙酸和P-chloromercuribenzate所抑製；第4型為不被克拉維酸抑製的青黴素酶。臨床常見的β—內酰胺酶有超廣譜β—內酰胺酶、頭孢菌素酶(AmpC酶)和金屬酶。
1.1.1.1超廣譜β-內酰胺酶(Extended-Spectrumβ-lactamases,ESBLs)
ESBLs是一類能夠水解青黴素類、頭孢菌素類及單環類抗生素的β—內酰胺酶，屬Bush分型中的2型β—內酰胺酶，其活性能被某些β—內酰胺酶抑製劑(棒酸、舒巴坦、他唑巴坦)所抑製。ESBLs主要由普通β-內酰胺酶基因(TEM—1，TEM—2和SHV—1等)突變而來，其耐藥性多由質粒介導。自1983年在德國首次發現ESBLs以來，目前已報道的TEM類ESBIs已有90多種，SHV類ESBLs多於25種。TEM型和SHV型ESBLs主要發現於肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌，亦發現於變形杆菌屬、普羅威登斯菌屬和其他腸杆菌科細菌[3]。
國內近年來隨著三代頭孢菌素的廣泛使用，產ESBLs菌的檢出率逐年增加。NCCLs規定，凡臨床分離的大腸埃希氏菌和克雷伯氏菌均應監測是否為產ESBLs菌株；若產生，無論體外對第三代頭抱菌素、氨曲南的藥敏結果如何，均應報告對三代頭孢菌素及氨曲南耐藥。另外，ESBLs菌株不僅對β-內酰胺類抗生素有很高的耐藥率，而且對氨基糖苷類、喹喏酮類耐藥率也在60％左右，因此，臨床遇到由ESBLs引起的感染時，建議首選含β—內酰胺酶抑製劑的複方抗生素製劑或亞胺培南；對於頭孢吡肟等四代頭孢，尚有爭議，根據抗菌藥的PK／PD理論，適當改變給藥劑量和給藥間隔。以使血藥濃度超過細菌MIC的時間達40％給藥間隔以上，或許是有效的。
1.1.1.2頭孢菌素酶(AmpC酶)屆Bush分類中的1型(Ⅰ型) β—內酰胺酶。
通常將其分為由染色體介導產生的AmpC β—內酰胺酶和由質粒介導產生的AmpC β—內酰胺酶，前者的產生菌有陰溝腸杆菌、銅綠假單胞菌等，後者主要由肺炎克雷伯氏菌和大腸埃希氏菌產生。AmpC酶可作用於大多數青黴素，第一、二、三代頭孢菌素和單環類抗生素。而第四代頭孢菌素、碳青黴烯類不受該酶作用。該酶不能被β—內酰胺酶抑製劑所抑製。AmpCβ—內酰胺酶的產生有2種可能：①在誘導劑存在時暫時高水平產生，當誘導劑不存在時，酶產量隨之下降，三代頭孢菌素、棒酸和碳青黴烯類抗生素是誘導型AmpC酶的強誘導劑；②染色體上控製酶表達的基因發生突變，導致AmpC酶持續穩定高水平表達。由高產AmpC酶耐藥菌引起的感染死亡率很高。
實際上，所有的革蘭氏陰性菌都能產生染色體介導的AmpC頭孢菌素酶，在多數情況下為低水平表達；在腸杆菌、檸檬酸杆菌、沙雷氏菌、銅綠假單胞菌中可高頻誘導產生，且常為高產突變株。當臨床出現上述細菌感染，開始幾天三代頭孢菌素治療敏感，而隨後發生耐藥時，我們可懷疑為高產AmpC酶的細菌感染，四代頭孢菌素和碳青黴烯類抗生素不受具影響，可供臨床選用。含酶抑製劑的複方製劑不能用於治療產AmpC酶菌株的感染。
1.1.1.3金屬酶(metalloβ-1actamase)
大部分β-內酰胺酶的活性位點是絲氨酸殘基，但也有一小部分活性位點為金屬離子的酶類。第一個發現的以金屬離子為活性中心的酶是由蠟樣芽抱杆菌產生的頭孢菌素酶，能被EDTA所抑製，之後世界各地均發現了能產生這類酶的各種細菌。1988年Bush首次將該酶定名為金屬β-內酰胺酶(metalloβ-1actamase)，簡稱金屬酶。金屬β-內酰胺酶耐受β—內酰胺酶抑製劑且可水解幾乎所有β—內酰胺類抗生素(包括亞胺培南)。該酶已在氣單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌中發現，其中嗜麥芽窄食單胞菌的亞胺培南耐藥性由染色體介導，而脆弱擬杆菌、肺炎克雷伯氏菌、銅綠假單胞菌中質粒介導的突變株在日本已有報道。由粘質沙雷氏菌產生的金屬β—內酰胺酶IMP-1型可在類似接合子的intl3上移動，已經傳播到銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯氏菌和產堿杆菌。金屬酶可以水解碳青黴烯類和最近開發的第四代頭孢菌素。金屬β-內酰胺酶有廣泛傳播的潛力，對幾乎所有的β—內酰胺類抗生素均具有水解活性，是目前所知的最強的β-內酰胺酶-。
1.1.2氨基糖甙修飾酶(或鈍化酶／滅活酶)
在細菌對氨基糖甙類抗生素產生耐藥的機製中，修飾酶介導的耐藥最為流行，酶促修飾的氨基糖甙類抗生素不能與核糖體靶位作用，因此失去抗菌活性。修飾酶主要包括乙酰轉移酶、磷酸轉移酶和核苷轉移酶。三類氨基糖苷修飾酶的作用機製各不相同：乙酰轉移酶(AAC)修飾依賴於乙酰輔酶A的N-乙酰化：磷酸轉移酶(APH)修飾依賴於ATP的O-磷酸化；核苷酸轉移酶(ANT)修飾依賴於ATP的腺苷化。在革蘭氏陰性病原菌中，最常見的氨基糖苷修飾酶是AAC(6’)，使氨基糖苷類抗生素1—、3—、2’—或6'—位乙酰化，如今已發現16種編碼AAC(6’)的基因。銅綠假單胞菌和腸杆菌科細菌趨向於產生AAC(3)、AAC(6’)、ANT(2’’)以及APH(3’)；葡萄球菌和糞腸球菌經常產生ANT(4’)(4’’)或雙功能的AAC(6’)／APH(2”)。葡萄球菌對慶大黴素、卡那黴素和妥布黴素的耐藥性和腸球菌的高度慶大黴素耐藥性通常由雙功能酶介導，這些酶通常(但非總是)由位於多重耐藥質粒上的轉座子(Tn924)編碼，如葡萄球菌具有的轉座子Tn5405編碼的APH(3’)(提供卡那黴素、新黴素和阿米卡星耐藥性)，而其他的定位於染色體。越來越多的菌株可產生2種或更多種酶，對抗氨基糖苷類抗生素。在過去幾年裏常見的組合是慶大黴素修飾酶ANT(2’’)和AAC(3)]與AAC(6’)結合，導致對慶大黴素、妥布黴素、耐替米星、卡那黴素和阿米卡星的廣譜耐藥性。
氨基糖苷類抗生素對非發酵菌、腸杆菌科及一些革蘭氏陽性球菌均有很好的抗菌活性，與β—內酰胺類抗生素聯用有協同抗菌作用，在感染治療中占有重要地位。但由於以上耐藥機製的存在，細菌耐藥問題也日趨嚴重，應該引起重視，可喜的是阿米卡星等對MRSA和產ESBLs菌株仍保持17％-40％的敏感率。
1.2 改變藥物作用靶位
1.2.1 青黴素結合蛋白(PBP)的改變導致的β—內酰胺類抗生素耐藥
青黴素結合蛋白(PBP)參與了肽聚糖合成的最後階段。高分子量PBP常常為多模塊，具有N末端糖基轉移酶區和C末端轉肽酶區。轉肽酶區的活性位點絲氨酸與酶的天然結構相仿，可與與β—內酰胺類抗生素發生不可逆酰化。青黴素結合蛋白(PBP)的改變常導致如下兩種臨床重要的耐藥表型。
1.2.1.1耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus arueus,MRSA)
MRSA是20世紀60年代英國首先報道的一種嚴重的臨床耐藥致病菌,20世紀80年代以來，世界各地都相繼發生MRSA醫院感染的暴發流行，並逐年增多。MRSA耐藥分為固有耐藥和獲得性耐藥，固有耐藥是由染色體介導的，其耐藥性的產生是因為細菌產生一種特殊的青黴素結合蛋白PBP2a(或PBP2’)，分子量為78000的蛋白質，與β內酰胺類抗生素的親和力減低，從而導致細菌對β-內酰胺類抗生素耐藥。PBP2a由mecA基因編碼，95％以上的MRSA菌株能檢測到mecA基因，而敏感株則無。獲得性耐藥是由質粒介導的，細菌獲得耐藥基因後，產生大量β-內酰胺酶(而不是PBPs)，使耐酶青黴素緩慢失活，表現出耐藥性，多為臨界耐藥。
在MRSA檢測過程中，凡屬MRSA，不管其對其他β-內酰胺類抗生素MIC值或抑菌圈的大小，實驗室均應向臨床報告為對所有青黴素類、頭孢菌素類、碳青黴烯類、碳頭孢烯類和β內酰胺類—酶抑製劑複合製劑耐藥，以免誤導臨床用藥。MRSA感染的治療是臨床十分棘手的難題之一，關鍵是其對許多抗生素具有多重耐藥性，萬古黴素是目前臨床上治療MRSA療效肯定的抗生素，應用30多年來未發現耐藥菌株。新藥替考拉寧亦具有與萬古黴素相似的抗MRSA的活性。
1.2.1.2 耐青黴素肺炎鏈球菌 (Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae,PRSP)
長期以來肺炎鏈球菌對青黴素高度敏感。MIC在0.005-0.01mg／L之間。1967年澳大利亞首次報道耐青黴素肺炎鏈球菌,MIC為0.5mg／L，此後世界許多國家和地區均有報道，且耐藥率迅速上升。PRSP的耐藥機製肺炎鏈球菌的青黴素結合蛋白(PBP)發生改變，使其與青黴素的親和力減低。肺炎鏈球菌有6種PBP：1a、1b、2x、2a、2b和3，其中PBP2b最為重要，如果青黴素結合到PBP2b上並使之抑製即導致細菌溶解和死亡；反之，PBP2b發生突變，青黴素不能產生作用，則導致PRSP。在PRSP高耐菌株中(MIC≥2μg／m1)可有多達4種PBP(主要是1a、1b、2x、2b)同時發生改變[7]。
肺炎鏈球菌是引起社區獲得性肺炎的重要致病菌。目前，國內PRSP的發生率在4％左右，明顯低於歐洲國家，在亞洲也屬於中等水平，且MIC多小於1mg／L，因此，在社區獲得性肺部感染病原菌中，PRSP尚不構成嚴重威脅，青黴素仍可作為首選治療藥物。但是耐藥沒有國界，中國日前PRSP發生率尚低．但決不意味著不要重視，而是應該進一步加強PRSP的耐藥監測。對於PRSP感染臨床治療推薦使用頭孢噻肟／頭孢曲鬆、新喹諾酮類（如司帕沙星)。若屬PRSP嚴重感染則需應用萬古黴素或加用利福平。
1.2.2 DNA拓撲異構酶的改變引起喹諾酮類抗生素耐藥
喹諾酮類藥物的作用機製主要是通過抑製DNA拓撲異構酶而抑製DNA的合成，從而發揮抑菌和殺菌作用。細菌DNA拓撲異構酶有I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，喹諾酮類藥物的主要作用靶位是拓撲異構酶Ⅱ和拓撲異構酶Ⅳ。拓撲異構酶Ⅱ又稱DNA促旋酶，參與DNA超螺旋的形成，拓撲異構酶Ⅳ則參與細菌子代染色質分配到子代細菌中。革蘭氏陰性菌中DNA促旋酶是喹諾酮類的第一靶位，而革蘭氏陽性菌中拓撲異構酶Ⅳ是第一靶位。
當編碼組成DNA促旋酶的A亞單位和B亞單位及組成拓撲異構酶Ⅳ的parC和parE亞單位中任一亞基的基因發生突變均可引起喹諾酮類的耐藥性。在所有的突變型中，以gyrA的突變為主，占80％左右，其次是gyrB、parC和parE突變。在所有這些突變類型中，若Ⅱ型拓撲異構酶上存在2個突變點(如gyrA和parC上)，它們引起對氟喹諾酮類的耐藥遠遠大於隻有一個突變點(如gyrA或gyrB上)，前者是後者的3-4倍。同時沒有發現突變僅出現在parC基因這一現象。這可能是因為DNA促旋酶是氟喹諾酮類的重要靶位,gyrA亞單位的改變可引起酶結構發生變化致空間位障，阻止喹諾酮類進入喹諾酮類作用區，或引起物理化學變化，幹擾喹諾酮與酶的相互作用。這些結果顯示gyrA上突變的出現是引起細菌對喹諾酮類發生耐藥的主要機製，而parC突變隻是進一步引起銅綠假單胞菌對喹諾酮的高度耐藥。
DNA拓撲異構酶的改變是細菌耐喹諾酮類抗菌藥的主要機製，其他耐喹諾酮類的機製還包括後麵將要談到的細菌膜通透性改變和主動外排機製。
1.3 細胞膜透性屏障和抗生素主動外排泵
細菌可以通過細胞壁的障礙或細胞膜通透性的改變，形成一道有效屏障，使得抗生素無法進入細胞內並達到作用靶位而發揮抗菌效能，這也是細菌在進化與繁殖過程中形成的一種防衛機製。這類耐藥機製是非特異性的，主要見於革蘭氏陰性菌。因為革蘭氏陰性菌細胞壁粘肽層外麵存在著類脂雙層組成的外膜，外層為脂多糖，由緊密排列的碳氮分子組成，阻礙了疏水性抗菌藥進入菌體內。另外細菌外膜上還存在著多種孔蛋白，分子較大者為OmpF，分子較小者為OmpC，它們可形成特異性通道(OprD)和非特異性的通道(OprF)，作為營養物質和親水性抗菌藥物的通道。抗菌藥物分子越大，所帶負電荷越多，疏水性越強，則不易通過細菌外膜。細菌發生突變失去某種特異孔蛋白後即可導致細菌耐藥性,另外由於外膜蛋白OprF的缺失，使藥物不易通過而產生耐藥性。如銅綠假單胞菌特異性孔蛋白OprD2缺失即導致碳青黴烯類抗生素耐藥。
另外一種導致細菌非特異性耐藥的機製是細菌主動外排泵的存在，可以將進入細菌體內的藥物泵出膜外，從而逃避抗生素的作用。主動外排係統由於能特異地將進入細胞內的多種抗菌藥物主動泵出細胞外，導致細胞獲得耐藥性。如大腸埃希氏菌中的多藥外排泵AcorAB-TolC係統可以導致細菌對包括四環素、氯黴素、紅黴素、β—內酰胺類、利福平、氟喹諾酮類、氧化劑、有機溶劑、堿性染料等多種結構不相關的藥物耐藥。銅綠假單胞菌的MexAB-OprM係統的主動外排作用也是導致銅綠假單胞菌固有的多重耐藥性的重要因素之一[8]。
細菌的膜耐藥機製主要表現在銅綠假單胞菌的多藥耐藥性。銅綠假單胞菌幾乎囊括了包括膜耐藥在內的所有細菌耐藥機製，其耐藥已成為當前感染治療中較為棘手的問題之一，尤其值得重視和研究[9]。
以上隻是一些常見病原菌的耐藥問題，這些耐藥現象並非孤立存在的，臨床上可能會遇到多種耐藥菌或多種耐藥機製並存的複雜感染問題。另外在臨床實踐中，隨著感染病原菌的變化和變遷，新的細菌耐藥問題也會不斷湧現，如社區獲得性感染中耐氨苄西林的流感嗜血杆菌的上升，院內感染中逐年增多的真菌耐藥問題都有待進一步探討。
2. 細菌耐藥的臨床對策
2.1 醫務人員使用抗生素的基本要求
為了防止細菌耐藥突變發生得過快，醫務人員在使用抗生素時必須遵循：
①避免將抗生素用於單純的咳嗽和感冒；
②避免用抗生素來治療病毒感染，如病毒性咽炎；
③對於健康婦女的非複雜性膀胱炎，抗生素限製使用三天；
④限製使用電話開抗生素處方，特殊情況例外；
⑤窄譜抗生素可奏效的情況下不用廣譜抗生素；
⑥抗生素處方應盡可能以細菌培養和藥敏的結果為依據；
⑦在治療過程中應根據需要修改抗菌治療方案；
⑧外科預防性使用抗生素，要根據抗生素藥理、藥代的特點以及目標病原菌的不同，選用合適的抗生素，確定合理的給藥時間和給藥期間；
⑨使用抗生素治療細菌感染時，要防止在細菌尚未完全清除的情況下過早的停用，亦要避免在沒有督察的情況下長時間濫用；
⑩在選用抗生素時要考慮價格／效力比。
2.2 抗生素的使用要分一、二、三線
通常一線抗生素為常用的、價格較便宜的、已有一定使用時間的有效抗生素；三線抗生素常為新開發的抗生素，效果較好，價格通常亦較貴；一些效果好而副作用大的抗生素，通常也不放在第一線。NCCLS對於細菌藥物敏感實驗中的抗生素的選用，建議分為A、B、C三類，可作為一、二、三線藥物選用的參考。臨床上應首先選用一線藥物，在一線藥物不敏感或(使用72h)不奏效的情況下，才應考慮二、三線藥物。要規勸和改變那些隻喜歡用新藥、貴藥的不良習氣。一個地區的抗生素的選用，要依據當地致病菌流行株的耐藥特點，藥物的藥效特點，藥物的價格以及供應情況等由專業人員進行研究確定。
2.3 細菌室要關注耐藥菌的監測和耐藥機製和檢測細菌室要把細菌耐藥問題作為重點工作之一。
要定期定期總結本院、本地的細菌藥敏結果，廣泛向醫護人員宣傳。發現新的耐藥菌株，要認真核實結果，盡快向業內同道報告。要盡可能多地開展細菌耐藥機製的檢測，至少應開展：
①腸球菌和葡萄球菌的直接β—內酰胺酶檢測；
②流感嗜血杆菌、淋病奈氏菌和卡他莫拉菌的直接β—內酰胺酶檢測；
③腸杆菌科菌和非發酵菌的ESBLs；
④葡萄球菌的MRS檢測。如能開展AmpC酶和金屬酶的檢測則更好。
要將耐藥機製的檢測結果寫在細菌學報告上，並加強與醫護人員的溝通，要求他們按細菌學結果正確使用抗生素。
2.4 實行策略性換藥
當一種習慣使用的抗菌藥物使用較長時間後，由於耐藥菌的產生使得該藥的臨床效果明顯降低時，可考慮在一段時間內停用該抗菌藥，而換用另一種臨床有效藥物。其結果不僅臨床上療效提高，而且耐藥菌株也會明顯減少，包括對所替換的藥物的耐藥菌也會減少，這是目前國際上控製和預防耐藥菌產生的一種有效方法。
2.5 關注抗菌藥的PK/PD理論及其臨床應用
近十多年來，人們在臨床實踐中發現許多口服抗菌藥物按照NCCLS藥敏試驗的敏感、耐藥分界點來判斷藥敏試驗結果，常常與藥代動力學、微生物學以及臨床結果不符。這一發現引起—廠實驗和臨床抗感染專家的重視，他們努力探索，希望在藥代動力學(Pharmacokinetics，PK)和藥效動力學(Pharmacodynamics，PD)模型的基礎上，將臨床轉歸、致病菌是否清除以及藥敏試驗結果結合起來，以建立一個全新的方法來指導臨床用藥。
2.5.1 抗菌藥的藥效動力學參數
抗菌藥藥效動力學的研究範疇主要包括抗菌藥的構效關係和量效關係，即抗菌藥的化學結構與抗菌效果的關係以及抗菌藥的濃度與抗菌效果的關係。抗菌藥的作用機製和細菌的耐藥機製是關注的熱點。從抗感染治療的角度考慮，量效關係對設計給藥方案顯得更加重要。
抗菌藥量效關係的特點：主要通過抗菌藥藥效動力學參數來描述。抗菌藥常用的藥效動力學參數有：
2.5.1.1最小抑菌濃度(MIC)：
是抗菌藥物對病原菌抗菌活性的主要定量參數，是引起細菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。
2.5.1.2 最小殺菌濃度(MBC)：
是能使活細菌數量減少到起始數量的0.1％的藥物最低濃度，陔指標亦作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標。
MIC和MBC反映的是抗菌藥在體外的抗菌活性或抗菌潛能，但不能反映抗菌藥在體內抗菌活性的時間過程，例如MBC不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度；另一方麵。MIC也有不足之處，它不能反映細菌在接觸抗菌藥物後，被抑製的狀態能持續多長時間。
2.5.1.3 抗生素後效應(PAE)：
是指細菌暴露於抗菌藥後，在洗去抗菌藥的情況下，數量增加十倍(1logl0單位)所需的時間(與對照組的差)。PAE的大小反映抗生素作用後細菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用於細菌後的持續抑製作用，故而又稱持續效應(Persistent effects)。
PAE這個概念是1940年提出來的，當時僅用於青黴素的藥效研究，至1970年才將此參數應用於其他抗菌藥的研究。對於G+球菌，所有抗生素都有PAE；對於G—菌，幹擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有延長的PAE，這些抗生素包括氨基甙類、喹諾酮類、四環素類、大環內酯類、氯黴素類、利福平等。短PAE或無PAE見於β—內酰胺類對G—菌，例外的是碳青黴烯類，它們對銅綠假單胞菌的PAE延長。
PAE在體內是變化的，動物感染模型的研究發現：
①體外PAE不能預見體內的PAE，多數情況下，體內的PAE長於體外PAE，在白細胞存在時，氨基甙類和喹諾酮類的PAE將更長；
②體外β—內酰胺類對鏈球菌的PAE延長，而體內未見延長；
③體外在長給藥間隔或重複給藥後氨基甙類的PAE降低或消失，但體內實驗未發現此結果。
2.5.1.4 亞抑菌濃度下的抗生素後效應(PA SME)：
是指細菌暴露於高濃度(10×MIC)抗菌藥後，在低於MIC的藥物濃度下，數量增加十倍(1log10單位)所需的時間(與對照組的差)。PA SME的意義與PAE相似，不同的是將細菌暴露於高濃度抗菌藥後，繼續置於低藥物濃度(<MIC)下，觀察其再生長的延遲相。PA SME較之PAE更符合體內情況，因為藥物進入機體後，對於敏感菌而言，總是藥物濃度先在MIC以上，然後隨著藥物清除，藥物濃度逐漸降低至MIC以下。
2.5.1.5 抗菌素後白細胞活性增強效應(Postantibiotic Leukocyte enhancement,PALE)：
在一些抗菌藥物的作用後，白細胞吞噬活性或胞內殺菌作用表現出明顯的增強，這可以看作是另一種形式的抗生素後效應，表型是PAE延長(體內和體外)。阿奇黴素的PALE較強，這是它不同於其他大環內酯類抗生素的一個重要原因，產生較長PAEs的抗菌藥傾向於顯示最大的PALE。氨基甙類和喹諾酮類在白細胞存在時，通常可使PAE延長一倍(對於G-菌)，但白細胞對PAE小的抗生素，如β—內酰胺類未見有明顯的增強效果。
2.5.1.6 殺菌曲線(Time-Kill curves)：
將不同濃度(如1／2、l、4、16、64MIC)的抗菌藥物加入菌液中，於不同時間取菌藥混合物作菌落計數，繪製時間——菌濃度曲線，即殺菌曲線。
2.5.2 抗菌藥的主要藥效學參數與抗菌藥的分類
不同的抗菌藥物其抗菌活性的時間過程是不一樣的：
①β—內酰胺類藥物對金黃色葡萄球菌在體內可見PAE延長，但高濃度的殺菌效果並不高於低濃度(從殺菌曲線上看，不同濃度的殺菌曲線無明顯差別)，並且藥物濃度低於MIC時，金黃色葡萄球菌將很快複蘇生長，即PA SME亦不明顯，因此劑量效應主要決定於藥物濃度在MIC以上時細菌的暴露時間，即Time>MIC是主要參數；
②相反，氨基甙類和喹諾酮類藥物，給予高濃度時，殺菌效果增強(從殺菌曲線上看，不同濃度的殺菌曲線分離，即相差較大)，殺菌時間縮短，PAE延長，細菌暴露於高濃度後在低於MIC濃度下生長較慢(PA SME延長)，欲提高療效在於加大給藥濃度，因此，峰濃度與MIC的比值(Peak／MIC)或24小時藥時曲線下的麵積與MIC的比值(AUC／MIC)是主要參數。
根據上述原理，Shah等將抗菌藥分成兩個基本的殺菌活性模式，或稱作為兩個群：第一群為濃度依賴的殺菌劑，如氨基甙類、喹諾酮類、甲硝唑類和阿奇黴類等；第二群為時間依賴的殺菌劑，殺菌率在低倍MIC時即已飽和(通常4-5×MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強度不再增加，主要參數為Time>MIC，如β-內酰胺類、大環內酯類(除外阿奇黴素)、克林黴素等。
2.5.3 PK／PD參數的大小與療效
2.5.3.1 對於時間依賴的殺菌劑(如β—內酰胺類)，主要PK／PD參數為Time>MIC(或Time／MIC)，通常取血清濃度超過MIC的時間為40％-50％的給藥間隔，即Time above MIC為40％-50％時，治療率可達90％-100％。
2.5.3.2 對於氟喹諾酮類抗菌藥，24小時AUC／MIC是主要PK／PD參數，臨床達到製菌效果的AUC／MIC值是~35，即平均每小時的AUC／MIC應為~1.5(1.5×24=36)，此值不依賴給藥間隔。以G+／和G-菌感染小鼠、大鼠和豚鼠，以氟喹諾酮進行治療，當24小時AUC／MIC值<30時，動物死亡率>50％，當AUVC／MIC≥100時，則動物無一死亡。我們似乎可以得出如下結論：為了使各種實驗感染的動物獲得100％的保護(100％存活)，氟喹諾酮藥物的血清濃度需要在每小時內均達到4倍MIC的水平，即24小時AUC／MIC達96(4×24=96)。
2.5.3.3 對於氨基甙類藥物，動物感染模型的治療研究顯示：24h AUC／MIC比值較之peak／MIC值與臨床相關更好。但在臨床研究中，卻與上述結果相反，peak／MIC值是主要PK／PD參數，與臨床相關較之AUC／MIC為好。為了獲得≥90％的臨床有效率，peak／MIC需達到8～10。與氟喹諾酮藥物相似，當氨基甙類藥物的peak／MIC值為8-10時，亦可減少耐藥菌的發生率。為了提高峰濃度，氨基甙類藥物近年來多主張每天給藥一次。
根據抗菌藥的PK／PD理淪，我們可以通過計算來確定細菌藥物敏感實驗的敏感耐藥分界點，對患者進行個性化的成功給藥和治療，有效地防止耐藥菌的發生(篇幅已太長，恕我不能贅述，請思考)，真正實現抗感染的3S原則(Right time,Right patients,Right antibiotic)。
作者：南京醫科大學第一附屬醫院臨床檢驗中心 童明慶 劉根焰210029
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摘自《臨床檢驗及實驗室設備》2005年6月第七卷第2期
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