【摘要】 目的 總結近年來白色念珠菌細胞壁β-葡聚糖的研究進展
方法 查閱近年來國內外有關文獻資料。
結果 白色念珠菌細胞壁β-葡聚糖具有廣泛的生物學活性，如升高白細胞、抗腫瘤等，同時又具有 免疫藥理作用，能夠調節多種細胞因子如IL-1、TNF等的合成。
結論 白色念珠菌細胞壁β-葡聚糖是 類很有開發 途的新藥。
【 文獻標識碼】 A 【文章編號】 1680-077X（2005）02-01128-04
【Abstract】 Objective To summarize the study and evolvement onβ-glucan puried from cell wall of Candida albicans recently.Methods Refer to the literature and information of domestic and foreign country.Results β-glu-can puried from cell wall of Candida albicans has the extensive biological active，just as eukocytopoiesis-promoting in the leukopenia mice and resisting tumour etc，in addition，it has some immunopharmacology and modulate multi cy-tokines level such as IL-1、TNF etc.Conclusion β-glucan puried from cell wall of Candida albicans is a new drug which has hopeful exploitation.
【Key words】 candida albicans β-glucan biological active distill and analyse immunopharmacology
真菌多糖是存在於高等植物、微生物細胞壁中的天然 分子物質，一般 十 分子以上的單糖通過糖苷鍵連接而成的高分子多聚物。20世紀60年代以後，人們逐漸發現真菌多糖具有許多方麵的生物活性，且多無毒，是比較理想的藥物。1988年，牛津大學生化係的德韋克（R.Dwek）在《生化年評》（Annual Review of Biochemistry）上發表了題為“glycobiology”的綜述，提出了糖生物學 一名稱。此後，真菌多糖的研究得到進一步發展。以往對真菌多糖的研究主要集中在高等植物方麵，而對於微生物條件致病真菌多糖的研究甚少。β-葡聚糖是白色念珠菌細胞壁含量最高的多糖，同高等植物的真菌多糖相似，具有很多生物學活性和免疫藥理學作用，在抗炎、抗腫瘤、刺激造血等方麵都有重要作用。有關白色念珠菌β-葡聚糖的研究大都在20世紀90年代才開始，且都在國外，國內對白色念珠菌多糖還未有全麵深入的認識和研究。
1 白色念珠菌β-葡聚糖的結構、分類及代謝
1.1 白色念珠菌細胞壁結構 白色念珠菌係單細胞的類酵母菌，細胞壁厚約25μm，約占細胞幹重的25%，是一種堅韌的結構。其化學組分較特殊，主要由“酵母纖維素”組成。它的結構似三明治———外層為甘露聚糖（mannan），內層為葡聚糖（glucan），它們都是複雜的分枝狀聚合物，其間夾有一層蛋白質分子。其中葡聚糖和甘露糖蛋白至少占細胞壁幹重的80%。蛋白質約占細胞壁幹重的10%，有些是以與細胞壁相結合的酶的形式存在。此外，細胞壁上還含有少量類脂和以環狀形式分布在芽痕周圍的幾丁質（Chitin）占細胞壁幹重的0.6%，它在細胞壁分布可占90%。
β-葡聚糖是白色念珠菌細胞壁含量最高的多糖。現代研究運用不同的電鏡技術和計算機圖像處理可觀察發現細胞壁形成的機製。Osumi M ［1］ 根據電鏡 據推測β-葡聚糖鏈的合成過程，認為β-葡聚糖起初可能為顆粒狀，繼而形成細纖維，隨後分出許多看似平行的細絲形成纖維結構;大量β-葡聚糖分子聚集，形成了念珠菌細胞壁的纖維網絡結構。
1.2 白色念珠菌細胞壁β-葡聚糖的分類 根據β-葡聚糖溶解性可以分為不溶性和可溶性的β-葡聚糖（soluble beta-glucan from Candida albicans CSBG），CSBG包括堿溶性和酸溶性的葡聚糖。根據糖鏈結構差異可分β-（1→3）-葡聚糖和β-（1→6）-葡聚糖。以往對β-葡聚糖的研究不溶性和酸溶性的居多，並且證實不溶性β-葡聚糖具有免疫學活性 ［2，3］。堿溶性-β葡聚糖的研究在20世紀90年代初開始有相關報道 ［4～6］ 。
1.3 β-葡聚糖的代謝 Yoshida M等 ［7］ 將白色念珠菌可溶性β-（1→3）-葡聚糖注射入兔子體內，24h觀察其分布，發現80%以上標記β-葡聚糖存在於肝髒中，肝髒中含量最多，其次是腎、肺。β-葡聚糖分布與內毒素相比有所不同，在肝髒含量 高些，腎、肺含量更低些。觀察還發現β-葡聚糖與脂蛋白結合的很少，97%以上的標記β-葡聚糖與血漿遊離細胞結合。Ishibashi K等 ［8］ 向小鼠血管內靜脈注射標記後念珠菌細胞，可在肝髒立即出現;6個月後通過特殊鑒定，可在小鼠體內發現β-葡聚糖;而不溶性β-葡聚糖會逐漸在器官內溶解，這與巨噬細胞的氧化反應有關。體外實驗證實顆粒性β-葡聚糖在應用次氯酸鹽後可逐漸被溶解，隻有部分β-葡聚糖在室溫下用高濃度的次氯酸鹽處理後一天仍不溶。
2 白色念珠菌β-葡聚糖的提取、測定及結構分析
2.1 白色念珠菌β-聚糖的提取 β-葡聚糖的提純經過菌種培養後進行，溶解性不同的β-葡聚糖的提取方法不同。以下是各溶解性β-葡聚糖的提取方法。
2.1.1 近年，多用NaClO氧化、二甲亞碸（Me2SO/DMSO）兩步法 ［9］ 從念珠菌酵母相細胞壁提取得到可溶性β-（1→3）-D-葡聚糖。這種方法得到β-葡聚糖部分和細胞壁甘露聚糖是分離的，丙酮過濾後，在稀釋的NaOH中溶解，其產物主要含β-（1→3）和β-（1→6）糖苷鍵。從白色念珠菌酵母相和菌絲相提取的CSBG具有相似的結構和生物學特性。從菌絲相提取的CSBG（M-CSBG）量明顯較酵母相要低，但其分子量要稍高於酵母相所提取的CSBG（Y-CS-BG） ［10］ 。
2.1.2 堿溶性β-葡聚糖的提取［2，11］ 一般采用稀堿如0.25MNa 2 CO 3 90℃提取45min或3%NaOH100℃提取6h，後用自來水透析12h、離心取上清，醇析後凍幹保存。近年來研究［12］ 認為在70℃提取可防止100℃提取造成的β-消除反應，影響糖鏈的完整。用稀堿提取，應在氮氣中進行或加硼氫化鉀，以防止多糖降解。稀堿提取獲得的堿溶性β-葡聚糖為粗多糖，為得到純品，一般采用Sephadex G-200凝膠柱層析對粗多糖進行純化和去除蛋白質。這種方法可簡化實驗步驟、減少去除蛋白質時使用化學試劑對糖性質的影響，並減少操作過程中多糖的損耗。
2.1.3 酸溶性β-葡聚糖的提取，文獻報道［2，11］ 中采用稀堿如0.5M醋酸100℃提取4～6h。這與植物多糖提取中時間宜短，溫度不宜超過5℃低溫提取的方法有所不同。稀酸提取後離心、凍幹後用α-澱粉酶消化，30℃、12h，自來水透析、離心取上清，醇析後凍幹保存。α-澱粉酶能夠無差別地切斷α-1，4-鏈，可引起底物溶液粘度的急劇下降和碘反應的消失。
2.1.4 不溶性葡聚糖的提取 ［2，13］ ，是將提取完酸堿成分後的沉澱物自來水洗滌後，再用胰酶或α-澱粉酶37℃消化12h;消化後，自來水透析、離心取上清，醇析後凍幹保存。胰酶和α-澱粉酶均沒有β-葡聚糖酶活性。胰酶和α-澱粉酶的消化液組成一般包括HCl/Tris緩衝液（pH8.1）或1M磷酸鹽緩衝液（pH6.9）、0.6MCaCl 2 /0.6MNaCl、0.02%NaN 3 和50μg/ml的氯黴素。
2.2 白色念珠菌β-葡聚糖的純度及其測定方法
目前在世界上分析多糖結構的方法有三大類:即化學法、物理學法、生物學法。β-葡聚糖提取物可采用SephadexG-200凝膠柱層析純化;凝膠層析法測定其分子量;定性分析一般采用苯酚-硫酸法、蒽酮硫酸法、考馬斯亮藍反應、紅外光譜分析法;單糖組分分析中，一般采用酸水解法和部分或全部水解，檢測水解產物可通過紙層析、薄層層析和氣相色譜分析;糖鏈結構分析為純多糖紅外光譜分析、純多糖高碘酸氧化反應、simith降解法、多糖幹粉KBr壓片法。
2.3 白色念珠菌γ-葡聚糖的結構分析 研究資料多表明念珠菌細胞壁中的葡聚糖為高分枝狀聚合物，含β-（1→3）-糖苷鍵和β-（1→6）-糖苷鍵 ［9］ 。酸水解後葡聚糖與其他聚糖是分離的。CSBG主要由線性的β-（1→3）-葡聚糖和線性的β-（1→6）-葡聚糖組成。與植物真菌多糖不同，念珠菌細胞壁中的葡聚糖不含混合的β-（1→3）-和β-（1→6）-鏈內連接鍵［13］ 。
2.4 白色念珠菌β-葡聚糖的活性與結構。多糖結構確定是困難的，涉及到的因素很多，多糖的分級純化、分子量、取代基、溶解度、粘度等等都能影響到其生物活性。
念珠菌細胞壁β-（1→6）-糖苷鍵，β-（1→3）-鍵的比例及與分枝殘端的糖苷鍵多少決定著念珠菌的形態。不同生長階段和形態的白色念珠菌細胞壁葡聚糖的含量和結構有所不同。Pramod ［2］ 等通過酸水解、甲基化分析和核磁共振（NMR）技術分析白色念珠菌細胞壁葡聚糖的單糖組成，糖鏈結構和糖苷構成得出:酸溶性葡聚糖67%～76%由β-（1→6）-糖苷鍵組成。不溶性葡聚糖酵母相和菌絲相的葡聚糖構成大致相似:β-（1→6）-糖苷鍵占53.2%～47.1%，β-（1→3）-鍵占31.8%～29.6%;而芽管相時，β-（1→3）-鍵占67.0%，而β-（1→6）-糖苷鍵占14%。不溶性葡聚糖酵母、芽管和菌絲相分別有6.7%、12.3%和17.4%的糖殘基。
β-（1→6）側鏈的多少也決定其抗腫瘤活性的強弱。高等植物實驗發現，β-葡聚糖組分的β-（1→3）葡萄糖苷主鏈上每12個殘基通過β-（1→6）連接的一個單核苷支鏈，即顯示顯著的抗S180腫瘤活性。另外，多糖的三維螺旋結構參與其抗腫瘤活性，破壞此結構影響其活性。
β-葡聚糖的溶解性可影響其免疫學活性。不溶性β-葡聚糖有著重要的免疫活性作用，適宜濃度的白色念珠菌不溶性的β-葡聚糖懸液能誘導人外周血單個核細胞釋放氨基酸和炎性介質如IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α等 ［13～14］，而白色念珠菌細胞壁堿溶性的β-葡聚糖無論濃度高低都不能誘導人外周血單個核細胞（PBMC）產生IL-6、IL-8 ［13］ 。溶解性還影響β-葡聚糖的免疫藥理學活性，不溶性的β-葡聚糖刺激白細胞產生TNF-α、H 2 O 2 、IL-8的作用比CSBG要強 ［15］ 。
3 白色念珠菌β-葡聚糖的生物學活性
3.1 白色念珠菌β-聚糖具有多種生物學活性，如下所述:（1）抗腫瘤作用。（2）抗感染作用。主要通過釋放炎性因子如IL-6、IL-8、IFN等增強白細胞活性，提高免疫應答，從而提高機體的抗感染能力。（3）抗氧化作用。念珠菌細胞壁β-葡聚糖在體內體外都有抗氧化代謝作用，可在宿主體內存留很長時間 ［8］ 。（4）抑製Mac-1介導的淋巴細胞與真菌的粘附作用。淋巴細胞與真菌之間的粘附在淋巴細胞介導的白色念珠菌抗真菌作用中是首要一步。巨噬細胞-1抗原（Mac-1）（CD11b/CD18）作為淋巴細胞表麵結構，對激活淋巴細胞與菌絲相真菌之間的粘附起著關鍵作用 ［16］ 。（5）刺激肺泡巨噬細胞釋放氨基酸。β-葡聚糖能夠抑製巨噬細胞β-葡聚糖受體，從而抑製巨噬細胞產生氨基酸及其代謝產物如前列腺素E 2 、前列腺素F 2α 、血栓素B 2 、白三烯B 4 等一些二十烷類物質 ［17］ 。（6）適應低滲透壓。β-葡聚糖的分子結構使細胞能夠適應低滲透壓，這對微生物間的共生有很重要的作用［18］ 。（7）縮短Ca 2+ 介導的凝血時間中起作用。Suzuki T等 ［19］ 比較測定了人血漿中存在馬拉色毛黴菌和白色念珠菌的凝血時間，發現β-葡聚糖酶解後不能縮短凝血時間，這說明β-葡聚糖在激活凝血係統時起著關鍵性作用。（8）抑製人單核細胞係THP-1攝取馬拉色毛黴菌。β-葡聚糖隨意卷曲的異構體可抑製THP-1對活或死的馬菌的攝取，三級螺旋結構無此作用［19］ 。
3.2 白色念珠菌細胞壁不溶性β-聚糖的生物學活性 不溶性的β-葡聚糖具有免疫學活性。適宜濃度的白色念珠菌不溶性的β-葡聚糖懸液能誘導人外周血單個核細胞釋放氨基酸和炎性介質如IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α等。以往研究證實IL-8能有效增強多形核白細胞對念珠菌生長的抑製。IL-6能在係統性念珠菌感染中對抗與IL-10活性增高有關的T型免疫損傷反應，且在感染早期通過增強中性粒細胞活性發揮調節作用 ［14，20］ 。此外，不溶性β-葡聚糖在抗病毒所致的淋巴瘤化療中起著協同治療的作用［21］ 。
3.3 白色念珠菌細胞壁可溶性β-葡聚糖（CSBG）的生物學活性
3.3.1 CSBG對細胞因子的調節作用 實驗模型CSBG可誘導單核細胞產生血小板激活因子、TNF、IL-1、IL-1受體拮抗因子和一些前列腺素因子 ［5］ 。CSBG有直接抑製單個核細胞和間接抑製T細胞活性，在念珠菌發病過程中起重要作用 ［22］ 。CSBG可暫時性誘導炎症早期因子如IL-6的輕微升高，但在含有PBMC和從PBMC分離的單個核細胞的培養基上，CSBG對內毒素誘導的IL-6有明顯的抑製作用。CSBG還可以抑製Ⅰ類細胞因子、IL-2、γ-幹擾素的釋放。
3.3.2 CSBG免疫藥理學和免疫毒理學活性 研究發現CSBG具有以下免疫藥理學和其它一些活性 ［23］ :（1）刺激巨噬細胞體外合成IL-6;（2）對抗酵母多糖介導的巨噬細胞合成腫瘤壞死因子;（3）調理脂蛋白介導的巨噬細胞TNF和NO的合成;（4）激活補體替代途徑;（5）刺激環磷酰氨介導的白細胞造血;（6）抗腫瘤作用;（7）提高血管內滲透壓;（8）提升脂蛋白觸發的腫瘤壞死因子（TNF-α）的合成;（9）在抗體產生中起佐劑作用。
3.3.3 CSBG的抗腫瘤活性 CSBG在提高宿主對腫瘤的免疫防禦應答中起輔佐作用。Tokunaka K等 ［24］ 研究發現CSBG能延長P815肥大細胞瘤小鼠的生存時間且觀察到對腫瘤生長的抑製作用;將CSBG致敏的BALB/C小鼠的脾髒細胞移植入CDF1小鼠後能夠抑製脾髒免疫細胞，發現其對腫瘤抑製作用更強;CSBG能提高B7-1轉染後P815小鼠的抗腫瘤免疫，在基因抗腫瘤治療中起輔助作用。
3.3.4 CSBG調節樹突狀細胞（DCs）轉化作用與骨髓單
核細胞，脂蛋白相同，CSBG能夠刺激DCs分子上的表麵標誌物表達增強，包括主要組織相容性複合物（MHC）Ⅰ和Ⅱ或CD80和CD86。研究證明CSBG對DCs的成熟具有重要的調節作用 ［25］ 。
4 白色念珠菌β-葡聚糖作用的免疫學特性
4.1 白色念珠菌β-葡聚糖的抗原性 葡聚糖是念珠菌細胞壁主要的抗原成分。白色念珠菌細胞壁的抗原性是研究較多的一類抗原。研究發現CSBG含有能夠使白色念珠菌免疫後小鼠血清產生特異性抗體的抗原決定簇 ［26］ 。單核、巨噬細胞上都存在β-葡聚糖特異性受體 ［27］ 。白色念珠菌的可溶性和不溶性β-葡聚糖，在結構上都是符合單核細胞、巨噬細胞上的β-葡聚糖受體對於配體的要求，即能被特異識別β-（1→3）和（或）β-（1→6）葡聚糖。溶解性不同的β-葡聚糖其抗原性也不同。不溶性的β-葡聚糖能夠誘導IL-6和IL-8，可能因其呈顆粒狀，易與受體結合，激活相應的信號傳導途徑 ［13］ 。此外，白色念珠菌菌絲相和酵母相的差異性影響其抗原性，細胞壁抗原的表達也具有可變性 ［28，29］。
4.2 白色念珠菌β-聚糖的受體 β-葡聚糖作為白色念珠菌細胞壁半抗原成分能與存在於單核細胞、粒細胞、嗜酸、嗜堿粒細胞上的受體結合 ［7］ ，刺激單核巨噬細胞並影響白細胞活性，調節免疫，對正常人血清有調理作用［30，31］ 。以往研究葡聚糖與C 3 受體結合居多，Dectin-1是巨噬細胞上一類新的葡聚糖受體，它的發現對研究β-葡聚糖先天免疫識別具有重要意義 ［32］ 。
4.3 白色念珠菌β-葡聚糖的相關基因 KRE1是控製白色念珠菌細胞壁β-葡聚糖合成一類基因，KRE1突變將使細胞壁β-（1→6）-葡聚糖結構發生改變［33］ 。KRE6是編碼β-（1→6）-葡聚糖合成的基因，它在白色念珠菌β-（1→6）-葡聚糖合成和芽生過程中起關鍵作用 ［34］ 。白色念珠菌組氨酸激肽酶基因（CHK1）能夠調節細胞壁葡聚糖的生物學合成，是致病性真菌的一類重要的信號轉導蛋白 ［35］ 。Dectin-1能調節β-葡聚糖的生物學活性，在真菌免疫應答中對TNF-α的產生起著關鍵性作用，是控製致病菌的關鍵步驟 ［36］ 。以上各種基因控製著白色念珠菌β-葡聚糖的合成和生物學特性。
5 白色念珠菌細胞壁β-葡聚糖的研究展望
多糖的結構和生物活性關係是多糖研究的熱點與難點，現在國內外研究的主要目標是從高等植物真菌中尋求活性更高，特別是對腫瘤、艾滋病、心血管疾病更有效的多糖。多糖活性與二級結構乃至三級結構的關係更為密切，因此研究多糖的立體構型更有利於闡明多糖的構效關係。我國對多糖活性和結構的研究與美、英、日等國差距很大，現僅局限於用經典的化學方法來測定其一級結構，有關立體構型方麵的研究則還未見開展。
白色念珠菌細胞壁β-葡聚糖一類重要的多糖，具有多種免疫藥理學特性，在抗炎、抗腫瘤、刺激造血等方麵有重要作用。β-葡聚糖作為微生物細胞壁成分，其大批量提取可應用微生物發酵的技術優勢，做到投入少、產出高，從而在質、量方麵都有著極高的藥物開發價值，是糖類科學的又一大研究領域，具有廣闊的發展前景。
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