近十 年來，對人巨細胞病毒(HCMV)的研究有突破性進展 由於它與多 疾病有關，日益受到重視。該病毒感染的普遍性、致病的複雜性、體內不同尋常的潛伏及再激活方式、常 無症狀感染。因此，有價值的診斷技術及治療尚有待解決， 給人們提出了嚴峻的挑戰。
、HCMV的流行病學
HCMV為常見人體感染病毒。在美國，3～10歲兒童每年血清HCMV抗體陽轉率為3%～6.2%［1］，在英國，青年人HCMV抗體陽性率為10%～15%，中上階層成年人中達40%～60%，下層人群中達80%；發展中國家，3歲以下兒童抗體陽性率達80%，成年人群中幾乎達100%［2］。HCMV的傳播發生於人之間的直接接觸和體液傳播，多 HCMV感染是在圍生期和嬰兒期，或在成年期通過性接觸。HCMV可通過胎盤，因此可發生先天感染。90%HIV感染者發展成臨床症狀時會發生HCMV感染。抗病毒藥可使AIDS患者HCMV感染的危險性下降50%［3］。器官移植患者最常見的感染是HCMV，發生其感染和疾病主要是通過供體器官傳播或受體潛伏的HCMV激活。接受器官移植的HCMV陰性血清患者，HCMV感染為53%～73%。HCMV病在腎、肝、心、心肺移植患者的發生率分別為8%、29%、25%、39%［4］。HCMV肺炎是免疫抑製患者最嚴重的並發症，免疫抑製是它發展的必要 提［5］。骨髓移植患者發生率最高(17%)，但是否發生於AIDS患者尚有爭議。直到十多年前，HCMV腦炎還認為是少見病。然而，自首例從AIDS屍檢報道以來，HCMV腦炎在AIDS患者中已常見，1.6%的HIV感染者有HCMV腦炎［6］。
二、HCMV的致病機製
一旦發生HCMV感染，常終身帶毒，免疫功能正常時，感染常無症狀，病毒潛伏持續存在。HCMV幾乎感染所有器官，在人體的主要潛伏部位尚不清楚，目前看來，血管係統(內皮細胞和平滑肌細胞)可能是其主要的潛伏部位［7］，另外循環淋巴細胞、單核細胞和多形核白細胞、上皮細胞、成纖維細胞都可含潛伏病毒。HCMV病常發生於CD4細胞計數＜0.1×109/L的患者［8］，CD4＜0.05×109/L時，發病率為30%～40%［9］。一旦病毒進入細胞，病毒衣殼粘附於胞膜，病毒基因組與宿主細胞核結合。最近研究顯示HCMV感染人體細胞後使花生四烯酸釋放，通過環氧合酶(COX)催化產生反應性氧物質(ROS)［10］。另外，HCMV即刻早期(IE)基因產物(IE72和IE84)能轉激活COX-2的啟動子，進而通過COX而使ROS產生。HCMV通過這兩種途徑刺激ROS的產生，ROS激活胞漿內非活性狀態的核因子kB(NFkB)，後者引起與免疫和炎症反應有關的多種細胞基因、病毒基因的表達。作為COX的抑製劑和ROS的清除劑，阿司匹林和消炎痛可能正是通過這兩種機製減少HCMV所致的ROS產生［11］。因此，阿司匹林有望在抗病毒治療和與HCMV感染有關的動脈粥樣硬化的治療中應用。HCMV感染比它所致疾病 普遍。組織及體液中查到HCMV表示存在感染並不必定致病。免疫功能不成熟或缺陷時，原發性HCMV感染、潛伏病毒重新激活或新HCMV毒株的感染都可引起病毒大量繁殖，導致損傷和疾病。大多數HCMV病是由於潛伏病毒重新激活所至。
三、HCMV所致疾病
人體內多種組織器官都查到HCMV的存在。正常人急性感染HCMV常發生單核細胞增多症，先天HCMV感染易導致嚴重後遺症。目前研究發現，HCMV確與多種疾病的發生有關，並不斷有HCMV與另外一些疾病相關的報道。
(一)免疫低下時的HCMV致病 免疫低下見於AIDS、器官移植、腫瘤放療和化療、惡病質等。所致疾病有HCMV視網膜炎、肺炎、腦炎、胃腸道病等。HCMV肺炎致病機製目前尚不清楚。Morris［5］認為肺功能受損和肺結構破壞是肺炎發展的關鍵，免疫機製使病毒易於導致肺炎並促進其發展，放療及化療增加了HCMV肺炎的危險。免疫致病在HCMV肺炎中的作用尚有爭議。HCMV肺炎是一 嚴重的問題，有效處理隻有低毒性抗HCMV藥成為可能時方有希望。HCMV腦炎患者的多種神經細胞都查到巨細胞和HCMV，腦脊液中可查到其DNA，血清和和腦脊液中查到其抗體。主要病理改變為微神經膠質細胞小結和腦室腦炎。微神經膠質細胞小結主發生於器官移植，腦室腦炎無一例外發生於HIV感染和CD4計數少於100/ml的患者。HIV感染者迅速出現進行性腦功能障礙應想到本病，有非中樞神經係統HCMV感染史更值得懷疑。
此外免疫功能低下時，HCMV還可引起肝炎、鼻竇炎、卵巢炎、前列腺炎等。
(二)HCMV與血管壁病變 Fabricant在1973年提出皰疹病毒在動脈粥樣硬化(AS)形成中發揮作用。1983年他發現用Marek病病毒(一種皰疹病毒)感染正常膽固醇雞而發生廣泛AS。之後人們對HCMV在人及動物血管壁病變中所起作用進行了大量體內外實驗研究。許多資料提示HCMV在AS、移植器官AS、動脈狹窄中起了一定作用。1.AS：HCMV使鼠的血管壁脂質沉積增加、脂質代謝紊亂以及白細胞粘附。AS的動脈平滑肌中查到HCMV抗原和DNA，高滴度HCMV抗體與臨床AS有關。用聚合酶鏈反應發現嚴重的AS病變較輕者HCMV DNA檢出率高。盡管HCMV在AS發病機製中的作用不明了，但至少可認為HCMV是AS多種致病因素中的一種。2.動脈狹窄：Epstein等［12］發現血管平滑肌細胞中的HCMV與該細胞中的P53相互作用而幹擾P53的抑製功能，狹窄部位的平滑肌細胞表達IE84蛋白，該蛋白與P53相結合而抑製P53的轉錄活性，HCMV感染的小鼠冠脈損傷時內膜對損傷的反應比無HCMV感染時強。在行冠脈成形術中的研究中，有過HCMV感染更易發生狹窄。且發現血管壁的內皮細胞、平滑肌細胞、氧化型LDL與含有IE基因啟動子前體的單核細胞一起培養時，使該啟動子活化，而血中單核細胞是HCMV的潛伏部位。3.移植器官AS：有HCMV感染時，移植心髒更易發生AS。HCMV陽性患者移植後5年生存率僅為32.2%，陰性患者則為68.3%；陽性患者因AS而喪失移植器官達68.8%，而陰性患者則為36.8%。心髒移植後一年，31.3%的HCMV陽性患者發生冠狀動脈病變，而陰性患者隻有8.6%發生。
HCMV急性感染期血中可見HCMV感染的內皮細胞，這些細胞經血可達全身各處，潛伏期可在平滑肌細胞查到HCMV基因組。小鼠實驗顯示，感染HCMV後，正常血管平滑肌無HCMV複製，但當血管受損時，增生的新生內膜平滑肌內可見HCMV複製。盡管HCMV的複製在其致病中尤為重要，但僅有IE基因的流產感染也對疾病發生起作用。人成纖維細胞感染HCMV時釋放刺激內皮細胞生長的一組因子，HCMV還增加血小板生長因子(FGF)-BB mRNA、堿性生長因子mRNA、酸性FGF mRNA和表皮生長因子的表達［13］，抑製Hela細胞的程序性細胞死亡。如果這種效應也發生在平滑肌細胞，凋亡的抑製會使HCMV感染的平滑肌細胞積集而發生動脈狹窄和AS。HCMV感染增加血管壁脂質沉著，增加平滑肌細胞攝取氧化型LDL，引起高凝狀態。
目前還沒有充分的證據說明HCMV與動脈狹窄和AS存在因果關係，但大量事實已說明HCMV在動脈狹窄和AS中起了作用，HCMV感染是動脈狹窄和AS的一種危險因素。
(三)HCMV與人體腫瘤 血清流行病學和腫瘤組織中HCMV DNA的存在顯示了HCMV感染可能與多種人體腫瘤的發生有關。HCMV DNA和RNA以及抗原可在30%～60%的人體腫瘤中查到。HCMV感染在宮頸癌(34.3%)中比在宮頸炎(5.3%)中更常見。人乳頭瘤病毒DNA陰性患者中，HCMV感染是宮頸癌的明顯危險因素［14］。HCMV與宮頸細胞轉化的相關性在鼠動物模型中也得到證實。此外HCMV感染也與血管肉瘤、Kaposi's肉瘤、結腸腫瘤、前列腺腺癌、Wilm's腫瘤以及常發生於兒童的成神經細胞瘤有關。它的感染在某些疾病中還導致類似於腫瘤的表現，如在HCMV結腸炎、肛部病變、胃部病變、直腸病變等。
HCMV可轉化多種哺乳動物細胞株。Albrecht和Rapp最先顯示UV滅活的HCMV能轉化倉鼠胚胎成纖維細胞，此外還可轉化人胚胎肺細胞、人內皮細胞、豬肝細胞和狗胚胎腎細胞。長期傳代後這些轉化細胞大多不能查到HCMV抗原和DNA，但腫瘤源性卻保持。HCMV含三個多態轉化區(mtrⅠ、Ⅱ、Ⅲ)。含mtrⅠ和重組質粒可引起原始Wistar鼠胚胎細胞和NIH3T3細胞轉化。mtrⅡ和mtrⅢ能獨立誘導齧齒目細胞腫瘤性轉化。HCMV不編碼任何癌基因，因此它在導致腫瘤時可能是通過幹擾細胞特定蛋白表達的調理。IE產物也激活感染細胞，轉激活多種同源細胞啟動子，包括轉激活那些涉及細胞增生、分化酶的表達。HCMV可誘導類似於生長因子的細胞外大分子產生，這些細胞因子可刺激感染細胞本身及周圍組織中細胞的生長。HCMV誘導細胞支架和表麵受體改變，進而增加癌細胞分散和移動。HCMV還阻礙MHCⅠ類抗原裝配而缺乏CD8+T細胞的細胞毒作用。總之，HCMV感染能導致細胞生長率、粘附、移動性、分化及免疫源性的改變，進而可發生腫瘤［15］。
然而HCMV與腫瘤間的因果關係尚未確定，HCMV特異成分在長期腫瘤組織亞培養後未能查到，由於HCMV在大多正常人體有潛伏，因而難以解釋腫瘤中的HCMV。
(四)其它 HCMV還與橫斷性脊髓炎、多神經根炎［16］、Guillain-Barre綜合征、心肌炎、血小板減少症、溶血性貧血、自身免疫性肝炎、各類血細胞減少、繼發性硬化性膽管炎、靜脈血栓形成、Joubert's綜合征、糖尿病、係統性紅斑狼瘡、腎病綜合征、Meniere's病、類風濕關節炎等有關。
四、小結
HCMV感染在臨床致病中正不斷得到新認識，越來越多的人體疾病都認為與它的感染有關，因此臨床工作者應警惕HCMV所致的臨床疾病。作為一種病毒，目前尚缺乏有效的對付措施。人們早已著手疫苗的研究工作，但到目前為止尚無令人滿意的結果。抗病毒治療常用aciclovir、ganciclovir、foscarnet、cidofovir(HCMV RNA抑製)［17］、HCMV免疫球蛋白以及單克隆抗體等［18］，這些也都有待進一步改進。
作者：陳以寬 朱仕欽
作者單位：400010 重慶醫科大學附屬第二醫院
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