胞內菌突破人體第一道防線後，在組織中首先遇到巨噬細胞的抵抗。巨噬細胞雖能吞噬胞內菌，但不能殺死它們，而胞內菌反而能在細胞內生存甚至繁殖。隻有當第二道防線建立，亦即人體對某種胞內菌產生特異性免疫後才能真正對胞內菌發動攻擊。
抗胞內菌的獲得性免疫機製主要是以T細胞為主的細胞免疫，因特異性抗體分子量大，不能進入胞內菌寄居的宿主細胞內與之作用。特異性細胞免疫應答反應包括兩種類型。一為CD4 Th1細胞產生多種細胞因子；另一為CD8 CTL細胞。CD4 ThI細胞產生的細胞因子中，有一種稱為γ幹擾素的，是巨噬細胞的強力激活劑，它可以使其吞噬胞內菌的強度增大，尤其重要的是賦予巨噬細胞對胞內菌的殺傷力，這就有利於清除寄居在細胞內的病原菌。現在我們已經可以用生物技術大量生產這種γ幹擾素，在治療疾病中發揮增強宿主免疫力的作用。CD8 CTL細胞能直接將穿孔素和粒酶等生物活性物質介入被胞內菌感染的細胞，破壞其完整性，病菌釋出後，再經過抗體調理而被吞噬細胞吞噬殺滅。
道高一尺，魔高一丈，胞內菌也有多種逃避人體的免疫殺傷的性能。例如嗜膠軍團菌進入宿主細胞的途徑與一般菌不同，它可以避免受吞噬過程產生的強氧化物質的殺傷；結核分枝杆菌、傷寒沙門氏菌等能阻止吞噬細胞中的吞噬體和有大量殺菌物質的溶酶體融合；有的病菌能逃逸到吞噬細胞的細胞質內，因為那裏沒有殺傷物質而得以幸存；麻風分枝杆菌寄居到沒有殺傷力的神經鞘細胞等中，也能逃避殺傷。
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