新版GMP---無菌藥品

    新的“藥品生產質量管理規範”（2010年修訂）即新的GMP的附錄中給出五種藥品：無菌藥品、原料藥、生物製品、血液製品和中藥製劑。

  “無菌藥品”中強調的主要內容：

 （一）原則；

1，無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的製劑和原料藥。即無菌製劑以及無菌原料藥。包括非經腸道製劑、無菌軟膏劑、眼膏劑、混懸劑、滴眼劑等。根據生產工藝無菌藥品又分為：采用最終滅菌工藝的最終滅菌產品和部分或全部工序采用無菌生產工藝的非最終滅菌產品。

2，無菌藥品的生產必須滿足其質量和用途要求，最大限度地降低微生物、粒子和熱源的汙染。（對全部工序要進行全過程的質量保證，不能隻依賴形式上的最終成品檢驗。）

3，為了防止汙染和交叉汙染，生產人員、設備和各種物料必須通過氣閘室（緩衝間）方能進入潔淨生產區；其中物料準備、產品配製、灌裝和分裝等操作必須在潔淨生產區內進行。

 （二）潔淨度等級和有關要求；

1、潔淨度等級；

  潔淨區空氣懸浮粒子的標準

潔淨區微生物監測的動態等級標準

● 潔淨度A級用於高風險作業區，如：灌裝區、放膠塞區、敞口包裝容器區和無菌裝配區等區域。其單向流區工作區必須均勻送風，其風速為0.36 m/s ~0.54 m/s。確認A級，每個測點的采樣量不得少於1 m3；潔淨度為ISO 4.8級，並以≥5.0 μm懸浮粒子的濃度為限度標準。采樣管的長度要短，以勉≥5.0 μm的粒子沉降，影響測試結果。單向流應采用等動力采樣。

● 潔淨度B級用於潔淨度A級區域的背景區域。靜態潔淨度為ISO 5級。

● C級和D級用於無菌藥品生產過程中工藝要求潔淨較低的區域。C級靜態和動態分別為ISO 7級和ISO 8級。D級靜態為ISO 8級。

● 動態可采用培養基模擬灌裝過程以證明達到動態潔淨度級別。

2、日常動態監測；

● 新版GMP規定生產工作結束，作業人員離開現場經過15-20分鍾自淨後，潔淨室的潔淨度應達到“靜態”標準。

● 日常動態監測項目：潔淨度、溫度、相對濕度、壓力梯度等。

3、微生物的動態監測；

● 微生物的日常動態監測方法：沉降菌法、定量空氣浮遊菌采樣法、表麵取樣法等。

（三）無菌藥品生產操作環境示例；

 1，最終滅菌產品生產操作示例：

●  C級背景下的局部A級；（1）高汙染風險產品（產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝容器為廣口瓶、容器須暴露數秒後方可密封等）的灌裝（灌封）。

●  C級；（1）產品的灌裝（灌封）。（2）高汙染風險產品（產品容易長菌、配製後待較長時間方可滅菌、不在密閉係統中配製等）的配製和過濾。（3）眼用製劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等非配製和灌裝（灌封）。（4）直接接觸產品的包裝材料和容器最終清洗的處理。

●  D級；（1）軋蓋。（2）灌裝前物料的準備。（3）產品的配製（濃配或密閉係統中配製等）和過濾。（4）直接接觸產品的包裝材料和容器最終清洗的處理。

2，非最終滅菌產品的無菌生產操作示例：

●  B級背景下的局部A級；（1）處於未完全密封（軋蓋前的產品）狀態下產品的操作和轉運，如：產品的灌裝（灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。（2）灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配製。（3）直接接觸產品的包裝材料和容器滅菌後的裝配及處於未完全密封狀態下的轉運和存放。（4）無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。

●  B級；（1）處於未完全密封狀態下的產品置於完全密封容器內的轉運。（2）直接接觸產品的包裝材料和容器滅菌後的置於完全密封容器內的轉運和存放。

●  C級；（1）灌裝前可除菌過濾的藥液或產或產品的配製。（2）產品的過濾。

●  D級；（1）直接接觸產品的包裝材料和容器最終清洗、裝配或包裝、滅菌。

（四）無菌藥品生產人員的管理；

 1，進入潔淨生產區內人數應當嚴加控製。無關人員不得進入潔淨生產區。

2，凡進入潔淨生產區人員應當定期培訓。培訓內容包括潔淨知識、衛生和微生物方麵的基礎知識。

3，當人員由於健康狀況可導致微生物汙染風險增大時，應采取適當措施。

4，進入潔淨生產區內人員按操作規程進行更衣、洗手和消毒。工作服的質量、式樣和穿著方式應與生產操作的要求和操作區的潔淨級別相適應。

●  A/B級潔淨區；用頭罩把頭發和胡須等全部遮蓋，頭罩塞進衣領內，戴口罩、手套和防護目鏡。穿滅菌消毒的腳套，褲子塞進腳套內，袖口塞進手手套內。工作服應為滅菌連體工作服。

●  C級潔淨區；應把頭發和胡須等全部遮蓋，戴口罩，工作服應為滅菌連體工作服或分體工作服，穿適當的鞋子或鞋套。

●  D級潔淨區；應把頭發和胡須等全部遮蓋，穿適當的工作服、鞋子或鞋套。

5，工作服應按操作規程進行清洗、滅菌。洗衣房宜單獨設置。

（五）無菌藥品生產廠房的管理；

1，潔淨廠房設計，應盡量避免管理和監管人員不必要的進入潔淨生產區，可由外部觀察。

2，為了防止汙染和交叉汙染，潔淨生產區根據生產的產品性質，分別維持必要的正壓或負壓。設送風機事故報警係統。

3，A/B級潔淨區內禁止設水池和地漏。其他潔淨區可適當設水池和地漏，而且，應方便清潔，有阻氣的功能和防倒灌措施。

4，更衣室要分一更和二更，一更為更外出服室，二更為更潔淨工作服室。

5，人員、物料進入潔淨生產區必須通過氣閘（緩衝）室，氣閘（緩衝）室設有不能同時開啟的兩道門。

6， 產生大量粒子的生產工序和設備要設獨立的排風係統。

（六）無菌藥品生產的設備的管理；

1，未經滅菌的傳送帶不得在A/B級潔淨區與低級別潔淨區之間穿越。

2，生產設備和輔助裝置的設計和安裝應方便在潔淨區外進行操作、保養和維修。

3，潔淨區的空氣淨化係統應保持連續運行，維持相應的潔淨度等級，因故停機後在開啟時應確認能達到規定的潔淨度等級，對該區進行必要的清潔、消毒、滅菌，監測合格方可重新生產。

4，關鍵設備，如：滅菌櫃、空氣淨化係統、工藝用水係統，工藝用氣係統等，應經確認和批準方能使用。

5，過濾器不應脫落纖維。過濾器不得與產品發生反應，釋放汙染對產品質量有不利影響。

（七）無菌藥品生產的消毒和滅菌；

1，按操作規程對潔淨區進行清潔和消毒，消毒劑的種類應多於一種，不得用紫外線替代化學消毒。

2，應監測消毒劑和清潔劑的微生物汙染狀況，消毒劑和清潔劑應放在清潔容器內，不得過期使用。A/B級潔淨區用無菌的消毒劑和清潔劑。

3，必要時，可采用熏蒸方法降低潔淨區內的衛生死角的微生物汙染。

4，滅菌可采用濕熱滅菌、幹熱滅菌、離子輻射滅菌、環氧乙烷滅菌和過濾除菌等方式進行滅菌，每一種滅菌方式都有其特定的適用範圍。

5，任何一種滅菌方式使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其適用性及達到滅菌效果。

6，應定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證。

7，使用生物指示劑時，應有嚴格的管理措施，防止由此所致的微生物汙染。

8，應有明確區分已滅菌產品和待滅菌產品的方法。 

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