托拉菌素（tulathromycin）是美國輝瑞動物保健公司開發的獸類專用的新型大環內酯類抗菌素，歐盟和美國已批準將此藥用於牛和豬呼吸係統疾病的防治。托拉菌素給藥後吸收迅速．生物利用度高，半衰期長，藥效持久。腸胃外單次給藥即能提供全程的治療，在獸醫臨床應用具有廣闊的前景。本文綜述了托拉菌素的理化性質、作用機理、抗茵活性、藥代動力學、臨床應用和不良反應．為該藥在獸醫臨床中的應用提供資料。
1 結構與性質
托拉菌素（tulathromycin）是由10%的13員氮雜內酯環和90%的15員氮雜內酯環的2個同分異構體組成的混合物，分子式為C41H79N3O12，分子量為806.23，分子結構為（2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基]-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羥基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-D-木-已吡喃糖基] 氧]-1-氧雜-6-氮雜環十五烷 (15-員大環 )和(2R,3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[[2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基]- α-L-核-已吡喃糖基[氧]-2-[(1R,2R)-1,2-二羥基-1-甲基丁基]-8-羥基的-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧雜-4-氮雜環十五烷-13-one (反式內酯化的13-員大環) 。兩個同分異構體通過內酯帶分別在C11和C13位連接其他相同的分子而不同，其化學結構式見圖1。托拉菌素含3個堿性的氨基基團，在溶液中呈強的負電性，pKa值為8.6，9.6，9.9；它有利於穿透革蘭氏陰性菌的外膜；當氨基未離子化時，呈親脂性；代謝時穩定。
2 藥效學
托拉菌素通過阻礙細菌轉肽過程，從而抑製細菌蛋白質合成。托拉菌素具有混合的抑菌和殺菌活性，取決於藥物濃度、細菌種類、體外抗菌試驗條件。對從動物分離到的腸球菌、金色葡萄球菌、大腸杆菌、S. enterica有抑菌活性。MIC，MBC和時間-抑製動力學研究表明托拉菌素對從動物分離到的空腸彎曲杆菌和C. coli.具有殺菌活性[1]，對藥物-細菌複合物也有殺菌活性。
托拉菌素是廣譜抗菌藥，對一些G+和G- 有抗菌活性，尤其對牛和豬呼吸係統疾病病原菌敏感，如胸膜肺炎放線杆菌、溶血性巴斯德菌、出血敗血性巴氏杆菌、睡眠嗜組織菌（睡眠嗜血菌）、肺炎支原體、副豬嗜血杆菌、支氣管敗血性博德特氏菌等。Godinho KS等[2]采用肉湯稀釋法對1998 -2001年期間從歐洲8個地區收集的牛和豬呼吸係統疾病病原菌進行了體外抗菌活性測定，結果發現托拉菌素對溶血性巴巴氏杆菌MIC90為1 mg/mL、出血敗血性巴氏杆菌為2 mg/mL、睡眠嗜組織菌（睡眠嗜血菌）MIC為0.5mg/mL ~4 mg/mL、胸膜肺炎放線杆菌MIC為4mg/mL ~16mg/mL。另外，托拉菌素抗菌活性受培養條件影響，在培養基中加入血漿時托拉菌素MICs值降低。對美國牛場中934株分離菌研究表明，托拉菌素對溶血性巴氏杆菌（642株）MIC90為2.0mg/mL，MIC為0.5mg/mL ~64.0mg/mL；對出血敗血性巴氏杆菌（221株）MIC90為1.0mg/mL，MIC為0.25mg/mL ~64.0mg/mL；對睡眠嗜組織菌（睡眠嗜血菌）（36株）MIC90為4.0mg/mL，MIC為1.0mg/mL ~4.0mg/mL；對肺炎支原體（35株），MIC90為1.0mg/mL，MIC為≤0.063mg/mL ~2.0mg/mL。對美國和加拿大的豬場中的263株分離菌研究表明，托拉菌素對胸膜肺炎的放線杆菌（135株）的MIC90為32.0mg/mL，MIC為16.0mg/mL ~32.0mg/mL；對出血敗血性巴氏杆菌（31株）MIC90為2.0mg/mL，MIC為0.25mg/mL ~64.0mg/mL或大於64.0mg/mL；對支氣管敗血性博德特氏菌（55株）的MIC90為2.0mg/mL，MIC為0.5mg/mL ~64.0mg/mL或大於64.0mg/mL；對副豬嗜血杆菌（42株）的MIC90為8.0mg/mL，MIC為2.0mg/mL ~8.0mg/mL。
Brown對托拉菌素對經食物傳播的微生物的體外抗菌活性進行了測定，試驗條件按照NCCLS推薦的標準試驗條件進行設定[3]，pH7.2~7.4, 測定結果如下：彎曲杆菌的MIC50為8.0mg/mL，MIC90為64mg/mL，MIC為0.25mg/mL~128.0mg/mL或大於128.0mg/mL；糞腸球菌MIC50為8.0mg/mL，MIC為4.0mg/mL-128mg/mL或大於128mg/mL；E.faecium MIC50為8.0mg/mL，MIC90大於128mg/mL，MIC為4.0mg/mL~128mg/mL或大於128mg/mL；腸球菌MIC50為4.0mg/mL，MIC為4.0mg/mL~128mg/mL或大於128mg/mL；大腸杆菌MIC50為8.0mg/mL，MIC90為8.0mg/mL，MIC為4.0mg/mL~8.0mg/mL；沙門氏菌MIC50為4.0mg/mL，MIC90為8.0mg/mL，MIC為4.0mg/mL~128mg/mL或大於128mg/mL。
托拉菌素的體外抗菌活性與試驗培養基的pH有關係，當pH值低於NCCLS推薦的PH標準範圍(7.2~7.4)時，托拉菌素的抗菌活性將發生相應的變化。在一定範圍內，pH值降低，抗菌活性降低。pH發生微小變化也會導致托拉菌素抗菌活性的顯著變化（見表1）。除牛外，大多數動物結腸內容物和糞便的pH通常小於7.0。pH效應在其它的大環內酯類藥物也有介紹。托拉菌素具有這種特性是因為托拉菌素分子有3個可電離的基團。從中性到酸性條件，分子的高位正電荷將會使脂質的溶解度降低，從而使托拉菌素穿透細胞壁的能力降低，不能到達細胞內的目標[4] 。總之，托拉菌素具有的廣譜的體外活性會在動物結腸內容物和糞便中顯著降低。
Hart FJ[5]和Nutsch RG等[6]報道，以2.5mg/kg單劑量肌肉注射托拉菌素治療人工感染豬的放線杆菌胸膜肺炎時，與連續3天重複給予頭孢噻呋的療效差異不顯著。 McKelvie J[7]等報道，以2.5mg/kg劑量單次肌肉注射托拉菌素治療人工感染豬的支原體肺炎，效果優於連用5天給予恩諾沙星。與恩諾沙星治療組相比，托拉菌素治療組豬肺組織的相對重量和體重增加不明顯，但咳嗽、肺損傷傷痕症狀卻較輕。Nanjiani IA等[8]報道，以2.5mg/kg劑量單次肌肉注射托拉菌素治療自然感染呼吸係統疾病的349頭豬，效果與連續應用2天硫姆林、氟苯尼考相當。Skogerboe TL、Nutsch RG、Kilgore WR、Kilgore WR、Godinho KS、Godinho KS等[9-14]分別以2.5mg/kg劑量單次皮下注射托拉菌素治療未分化的患呼吸係統疾病的病牛，效果優於連用3 天的替米考星和氟苯尼考。Rooney KA[15]以皮下注射給藥預防高危發病牛群的呼吸係統疾病，效果強於替米考星、氟苯尼考。
3 藥動學
托拉菌素的藥代動力學特征是單劑量給藥後，於注射部位迅速吸收，有效血藥濃度維持時間長，消除緩慢，表觀分布容積（Vd）大，生物利用度（F）高 [16,17]，外周組織濃度高於血漿濃度。廣泛的組織分布和良好的細胞滲透能力是托拉菌素代謝動力學重要的特征。在免疫細胞中聚積也是托拉菌素的重要特征。肺組織的藥物濃度始終高於血藥濃度，藥物在肺泡巨噬細胞和嗜中性粒細胞中聚積，隨後從這些細胞中緩慢釋放。托拉菌素在給藥前期肺內的聚積明顯。
Nowakowski MA等[18]測定了托拉菌素在牛體內藥動學參數和肺組織內藥物濃度，結果表明：單劑量2.5mg/kg體重在頸部皮下注射給藥後，托拉菌素吸收迅速而且完全，給藥15min後血藥濃度達峰值，在肺內維持較高而且持久的藥物濃度，相對生物利用度超過90%，清除率（Cl）為170mL/hr/kg.。托拉菌素在全身各組織分布廣泛，表觀分布容積（Vd）為11L/kg， Vd大主要是因為托拉菌素在牛體內的消除半衰期很長，在血漿中2.75天，肺內8.75天。去勢牛和母牛的藥動學參數沒有區別。
Benchaoui HA[19]對托拉菌素在豬體內的絕對生物利用度和肺組織內的分布進行了研究：給豬肌肉注射或靜脈注射2.5mg/kg的托拉菌素，結果表明，肌肉注射給藥後15min，血藥濃度達峰值616ng/mL。血漿中表觀平均消除半衰期75.6h；靜脈注射給藥後，血漿清除率（Clp）為181mL/kg/h，穩態表觀分布容積（Vss）為13.2 L/kg ，消除半衰期為67.5 h 。肌肉注射的生物利用度大於87%，肌肉注射/靜脈注射的肺內藥物濃度比≥0.96。肌肉注射給藥肺內藥物濃度12h後為2840ng/g，24h後為3470ng/g，6天是1700 ng/g，10天是1240 ng/g；肺組織AUCinf是血漿中AUCinf 61.4倍，在肺內托拉菌素的表觀消除半衰期是142h（6天）。綜上所述，豬按2.5mg/kg單劑量肌肉注射托拉菌素後，藥物吸收迅速，生物利用度高，肺組織內一直維持較高的藥物濃度，消除緩慢。
4 不良反應和注意事項
托拉菌素較為安全，無致癌、致畸和遺傳毒性，不會誘導基因突變，但可能產生心髒毒性。據報道，6月齡牛單劑量皮下注射12.5mg/kg體重和15mg/kg體重給藥後，出現急性心髒毒性，表現為心肌層變性多病灶的損傷。給藥後牛會出現暫時的多涎和呼吸困難現象，豬會出現輕微的多涎，但時間很短，一般小於4小時。托拉菌素注射後會出現組織局部反應。出現毒性現象的主要原因是使用劑量遠遠高於治療劑量。常用的給藥方式是皮下注射和肌肉注射，口服給藥會出現低度急性毒性，靜脈注射給藥會出現中度的毒性。因此，應用托拉菌素防治牛和豬呼吸係統疾病時必須在獸醫指導下進行。
接觸高劑量托拉菌素的實驗動物會出現輕微的浮腫和脫皮，飼料消耗減少，排便減少等現象。給藥劑量的90%以原形從糞便和尿液排泄，糞便對托拉菌素有很高的吸附能力，並能大量與結腸內容物結合而排出，而且結腸內容物和糞便的pH值均能顯著降低托拉菌素的抗菌活性。因此服用推薦劑量的托拉菌素，並不會對環境中的生物產生嚴重的危害。
托拉菌素不能用於哺乳期奶牛或未反芻犢牛。牛的休藥期為18天；豬的休藥期為5天；牛皮下注射給藥時，每個注射部位不要超過10mL；豬肌肉注射給藥時，每個注射部位不要超過2.5mL。
5 殘留
托拉菌素代謝並不廣泛，部分托拉菌素代謝物與其母體化合物十分相似。在排泄物和組織樣品中代謝產物的形成過程如下：托拉菌素分子脫氧糖胺部分發生N-去甲基、N-氧化、二脫氧甲基己糖部分裂解、二脫氧甲基己糖N-脫丙基、大環的酯水解作用。托拉菌素在鼠、狗、牛、豬的體內代謝方式基本相似。
托拉菌素殘留的分析方法有放射標記測定法和HPLC/MS/MS等，其中常用的方法為HPLC/MS/MS，以heptadeutero-tulathromycin作為內標物[20], 對組織的殘留進行測定。研究表明，按合理的給藥方案，經過休藥期後，各種組織器官的殘留量均低於規定的標準。
給牛和豬皮下或肌肉注射用放射性元素標記的托拉菌素時，經腸道分泌物排泄占給藥劑量的30%~60%。在牛糞便和尿分泌物中的藥物殘留數量相近，給藥後的第一天，在結腸內容物的藥物殘留最高。在給藥5天內分泌物中的藥物殘留逐漸降低，直至結腸內容物的濃度小於1μg/g。豬分泌物中的藥物殘留，在糞便中分布2/3，給藥後3~4天結腸內容物的藥物殘留達到最高值，約為6.0μg/g。在給藥後6~12天內分泌物中的藥物殘留逐漸減少到小於1μg/g。
6 結語
現在臨床上被批準使用的大環內酯類抗菌獸藥包括利菌沙、泰樂菌素、乙酰螺旋黴素和替米考星，這些藥物用於牛和豬的呼吸係統疾病防治時通常采用拌料或飲水的給藥方式，並且需要多次重複給藥才能發揮藥效。目前，托拉菌素已經成為一種通過單劑量的胃腸外給藥方式來防治豬和牛的呼吸係統疾病的有效藥物。同時使處理動物次數降到最低以獲得最大的順應性，從而減少對動物的應激。基於托拉菌素對呼吸係統疾病病原菌優良的體外抗菌活性和良好的藥動學特征，托拉菌素將會有更廣闊的應用前景。
（來源： 獸藥營銷網 ）
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