細菌性感染所導致的慢性和頑固性疾病已經成為當前最令人頭痛的難題之一，特別是細菌會在人體組織以及大多數醫療器械和介入裝置的表麵形成生物被膜，這是一種厚重的膜狀結構，它能導致細菌對抗菌藥物的耐受性大大增加，若要治療將不得不提高抗生素的使用劑量，從而產生較大的副作用。
當前，科學家都在試用通過不同的手段來解決這一難題，其中有一個方法另辟奇徑，非常有新意，那就是放棄了對細菌趕盡殺絕的高壓政策，而是采用了較為人性化的招安政策，這或許將為治療帶來新的希望。
強大的盔甲
多年來經典細菌學主要是研究浮遊生長的細菌，也就是單個的一個一個的細菌，但現在普遍認為，相對於浮遊狀態，細菌更容易形成一種群體性的結構，它們找到合適的附著場所後，就會駐紮下來，然後快速繁殖，最後大量附著於組織或生物材料表麵，由細菌自身所分泌的含水聚合性基質包裹著細菌細胞，在顯微鏡下看起來就是一團一團的小菌落，都彼此互相連接，這種結構性細菌群落稱為細菌生物被膜（biofilm）。
早在1674年，便有科學家利用自製的原始顯微鏡，從牙菌斑中觀察到了細菌生物被膜的存在，此後，越來越多的證據顯示生物被膜的存在。對於細菌來說，生物被膜狀態更有利於細菌自身的生存，這是微生物為適應自然環境而形成的，是細菌在自然界中存在的主要形式之一。大量實驗證實，自然界中99.9%以上的細菌生長在各種各樣物體表麵的生物被膜中。但對於我們來說，生物被膜絕對是一個噩夢，在大部分情形下，生物被膜都是有害的。尤其在臨床，細菌生物被膜可形成於人體組織如牙齒、牙齦、皮膚、肺、尿道等器官的表麵，以及大多數醫療器械和介入裝置，如靜脈導管、導尿管、氣管插管、子宮內避孕器、隱形眼鏡和人工心髒瓣膜、人工關節等各種假體的表麵。據美國NIH公告，大約80%的人類細菌性感染是與生物被膜有關，這是造成臨床慢性感染的主要原因之一。
對於生物被膜，科學家還真沒有什麽很好的辦法。比起浮遊菌，生物被膜細菌有極強的耐藥性及免疫逃避性，對抗生素的耐藥性可提高10-1000倍。因此，如果想采用傳統方法剿殺生物被膜細菌，就要加大劑量使用抗生素，但這顯然不是明智之舉。一方麵，殺菌是一種激烈的對抗手段，會讓細菌產生抗性，也就是我們俗稱的耐藥性；另一方麵，高劑量的抗生素對身體也有一定的副作用。有沒有什麽既不得罪細菌又能清除生物被膜的方案呢？
在一次科學實驗中，科研工作者使用了一種叫做殼聚糖的抗菌物質，這是一種線性的大分子，對多種致病菌有殺菌作用。科研工作者想試試這種抗菌劑對生物被膜的作用效果，按預計，既然殼聚糖具有殺菌作用，自然就會對生物被膜的形成有抑製作用——雖然這不是對付生物被膜的首選策略。他們采用了不同的藥物濃度，期待著這種藥物能夠成為抑製生物被膜的有效工具。但結果卻有些出乎意料，因為在較低的濃度下，也就是對細菌生長完全沒有影響的情況下，竟然也出現了抑製生物被膜的現象。
對細菌的生長和生理狀態都沒有絲毫影響，卻抑製了生物被膜的形成，科研工作者意識到這其中肯定有什麽特別之處，於是開始了尋宗溯源。
無法立足
細菌生物被膜多細胞結構的形成是一個動態過程，細菌起始黏附是第一步，由很多理化與生物因素調控影響。既然黏附是起始步驟，那麽首先檢驗殼聚糖對細菌黏附的影響。事實證明，在有殼聚糖存在的環境下，細菌幾乎無法黏附於材料表麵，大部分細菌都可以被流動的液體衝走，其抑製率達到了90%以上。細菌無法有效地黏附，自然也就無法形成生物被膜了。
驗證了菌與材料表麵的黏附可以被抑製後，科研工作者還不滿足，他們希望再觀察殼聚糖是否能對生物被膜形成的後續步驟有所影響。
當細菌完成在材料表麵的黏附後，就開始了生物被膜的正式發展成熟時期。開始隻有一層細胞層，在多種因子介導下，細菌之間相互黏附，同時，細菌也在生長繁殖，繼而分化，形成多層的細胞團塊，即微菌落（microcolony），並產生大量的多糖等胞外聚合物。這些微菌落和胞外聚合物使生物被膜加厚，形成了可在顯微鏡下觀察到生物被膜的結構。
利用激光共聚焦顯微鏡等技術手段可觀察到，在這一階段，成熟的細菌生物被膜形成高度有組織的結構，微菌落類似蘑菇形狀鑲嵌於生物被膜中。一方麵，對於細菌來說，這是為適應自然環境而采取的生存策略，可以使細菌對抗生素抗性提高，並且還有增加對紫外線的抗性、降解大分子物質的能力以及增加二級代謝產物的產率等特性；另一方麵，這些特性的改變，使細菌產生了耐藥機製等，成為臨床難以攻克的一道難題。
所以，如果無法將生物被膜扼殺於搖籃之中，那也要阻止其繼續成長成熟。科研工作者在生物被膜的形成階段時加入殼聚糖，結果也再次證實了學者的期待，殼聚糖不僅能夠抑製黏附，還能夠進一步破壞細菌與細菌之間的聯係，阻遏生物被膜的形成發展，使之無法形成正常的生物被膜。
已經發現的這些現象確實是非常有趣的，不殺菌不抑菌，能抑製細菌與材料表麵的黏附還能抑製細菌與細菌之間的相互聯係，究竟是什麽力量在起作用？
在試驗過程中，科研工作者觀察到隨著殼聚糖的加入，細菌會出現絮凝現象，也就是細菌彼此聚集，形成較大的菌塊，沉降到試管的底部，就如同做雞蛋湯時，生雞蛋打在熱水裏凝結成固體一樣。科研工作者發現，細菌絮凝程度與生物被膜的減少量是緊密相關的：絮凝越強烈，生物被膜抑製程度越高。於是，科研工作者得出了結論，殼聚糖是通過促使細菌絮凝來抑製生物被膜的形成。
殼聚糖能夠引發細菌絮凝的機製在於，殼聚糖是一種陽離子的線性高分子聚合物。它帶有正電荷，而細菌表麵帶有負電荷，二者相遇就會產生正負電荷的中和作用，使細菌表麵的電荷發生紊亂，原本細菌是在溶液中保持一種微妙的電平衡狀態，但電荷被中和後，就會打破這種平衡，使細菌彼此聚集，結成大塊，最終絮凝沉降。同時，殼聚糖是一個線性高分子，它在溶液中如同一個長繩子一樣，可以將不同的細菌細胞連接起來，稱之為“架橋作用”，殼聚糖就像是細菌與細菌之間的橋梁，使細菌被束縛於殼聚糖之上，不能隨意遊動，進一步加劇了絮凝的效果。
這一科學研究雖然是無心插柳得出的結論，但卻為科研工作者指明了一個新的研究方向——用一種較為溫和的方式來抑製細菌生物被膜的形成。
一直以來，我們總是想方設法將細菌置之於死地，但細菌顯然不是我們想的這麽簡單。它們經曆了上億年的進化，與人類鬥爭如此之久依然能夠頑強地生存，自然是有它們的道理的。特別是麵對生物被膜，我們倘若采用傳統的抗生素治療方法，需要高劑量的使用，將會產生嚴重副作用，而且，對生物被膜來說，就算其中的細菌都被殺死，但殘留的那些生物被膜“廢墟”依然會讓後來的細菌作為一個安營紮寨的首選，輕而易舉地黏附於其中，快速形成新的生物被膜。所以，這個實驗在一開始就讓細菌不去黏附，從第一步就破壞生物被膜的正常形成，而且還不讓細菌有什麽逆反情緒。當細菌在溶液中呈浮遊狀態時，就很容易隨著流動的環境被衝刷走。特別是形成了絮凝的大的菌塊後，更容易被去除。
從這個實驗出發，也許以後我們再也不用動用大規模殺傷性武器去對抗可惡的細菌，而隻需要和和氣氣地不讓它們在此地非法逗留駐紮就行了。
（來源：新民周刊）
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