中國科學院上海藥物研究所蔣華良課題組與楊財廣課題組合作，針對金黃色葡萄球關鍵蛋白水解酶ClpP，開展調控機製研究，取得重要進展，研究論文於9月7日在線發表在美國生物化學學會專業期刊Journal of Biological Chemistry上。
在本課題中，楊財廣研究員與羅成副研究員帶領博士研究生張婕、葉飛，綜合運用計算、實驗相結合的手段，闡明了細菌ClpP組裝體調控蛋白降解的動態機製。ClpP是細菌中關鍵的蛋白水解係統，由上下兩個七聚體自組裝成一個球形腔體。現有研究表明，其基因敲除後金黃色葡萄球菌的致病能力顯著降低1000倍以上。
在該研究中，該團隊首先成功獲得該蛋白酶的兩種晶體結構，觀察到其兩種功能構象：Extended伸展構象和Compressed壓縮構象。進而，以計算生物學研究為導向，結合實驗手段，發現了ClpP在這兩種構象間的動態變化由上下兩個七聚體之間的氫鍵網絡所調控，該網絡主要由上下兩個半球中七對殘基R171和D170所組成，可以穩定伸展的構象。最終，該研究闡明了ClpP的動態調控機製：多肽底物進入ClpP空腔後被催化位點降解，催化位點包括三個殘基：S98、H124、D172，其中H124與底物、S98以及D172之間都存在較強的氫鍵網絡。降解產物在活性中心的積累造成局部分子間相互作用方式的改變，引起底物與H124之間的氫鍵斷裂，H124發生翻轉，繼而導致D172的取向發生變化。進而，D172取向的變化傳遞到R171_D170網絡，使得該網絡中的相互作用也遭到破壞，Extended伸展構象不能保持穩定，逐漸轉變成Compressed壓縮構象，釋放降解產物出催化腔體。在調控機製研究的基礎上，該團隊進而開展ClpP化學生物學和抗菌藥物發現的研究。首次發現幾類活性較好的小分子拮抗劑和抑製劑，相關計算生物學、結構生物學和化學生物學的研究進展順利。
該研究團隊有機結合理論指導和實驗驗證，積極探索耐藥病原菌感染防治這一重大科學問題；基於新靶標、新作用機製，瞄準新的化學結構，為進一步開展新類型抗菌小分子活性候選化合物的發現提供切實可行的研究思路和模式。
該研究得到了中科院、國家自然科學基金以及上海市科委項目的部分資助。
（來源：上海藥物研究所）
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