近日新加坡研究人員培育出一種經過基因改造的大腸杆菌，這種大腸杆菌能夠識別並通過“自爆”方式殺滅對人體有害的綠膿杆菌。研究人員稱，此研究為破解細菌耐藥性問題、解決新型抗菌藥物匱乏的局麵帶來了曙光。也許這意味著我們找到了“超級細菌”的克星。那麽，這種大腸杆菌應用於臨床的道路能否一帆風順？有了這種“生物感應炸彈”後，細菌耐藥性問題是否就可以迎刃而解了？
人體內的微生物大戰
遼寧日報：殷教授您好！非常高興您能接受我們的采訪。最近，一則科研人員研發“生物炸彈”殺滅有害菌的消息引起我們的關注。沒想到，人體內也會存在戰火紛飛的“戰場”，細菌可以被研發為“生物感應炸彈”。您能為我們簡要介紹一下這則科研新發現嗎？
殷武：《遼寧日報》的讀者大家好。新加坡研究人員的這項研究，是通過修改大腸杆菌的基因，使其能夠探測到綠膿杆菌與同類進行交流時所釋放出的一種獨特分子信號(出現這種分子信號意味著有大量綠膿杆菌聚集在一起)，這時感知到分子信號的大腸杆菌基因工程菌就會發生自爆，釋放綠膿菌素，將綠膿杆菌置於死地。
遼寧日報：這個過程聽起來簡直和電影中的伏擊情節一樣。在人體中，大腸杆菌扮演什麽樣的角色呢？
殷武：大腸杆菌是寄生於人或動物腸道內的一類杆狀樣細菌的總稱，一般致病性較弱。在不致病的情況下(正常狀況下)，人體與大腸杆菌可以認為是互利共生的關係。在致病情況下，大腸杆菌會引起多種機體炎症反應，如敗血症。
在生物技術應用中，大腸杆菌作為外源基因表達的宿主，遺傳背景清楚，技術操作、培養條件簡單，經過減毒、改造後常作為蛋白表達載體生產外源蛋白。目前大腸杆菌是應用最廣泛、最成功的基因表達體係，常做高效基因表達的首選體係。
所以它具有兩麵性，既可以幫助人類，有時又對人體健康產生威脅。
遼寧日報：那麽綠膿杆菌在人體中則是扮演純粹的反麵角色？
殷武：是的。綠膿杆菌可以說是人體環境中地地道道的“破壞者”。
綠膿杆菌廣泛分布於自然界及正常人皮膚、腸道和呼吸道，是臨床上較常見的條件致病菌之一，它會引起化膿性病變。受到其感染後，膿汁和滲出液等病料呈綠色，故名綠膿杆菌。
綠膿杆菌具有較強的耐藥性，近年來已成為造成醫院內感染的主要細菌，有研究稱住院病人在醫院內獲得的感染中的 10%都與其相關。如果被感染者抵抗力較弱則甚至會產生致命後果。傳統療法一般是使用大量的抗生素，但沒有殺滅致病菌反而殃及有益細菌的事情卻經常發生。
遼寧日報：綠膿杆菌之間互相傳遞信號想要表達什麽？
殷武：綠膿杆菌，包括其他細菌在生長時，經常會自身合成、釋放一些化合物，這些化合物又稱自身誘導物，當這些誘導物濃度積累至一定域值時，會通過調節細菌基因表達，調控細菌的生長。新聞中提及綠膿杆菌在生長時釋放的分子是AHL3OC12HSL，是細菌用來感知自身生長密度的誘導物。收到這種信號後，細胞會調整自身相關基因的表達，從而使綠膿杆菌的生長更能適應外界環境。就如同我們去停車場時，當泊車沒有空位時，電子顯示屏會顯現“車位已滿”字樣，這就防止了過多的車輛擁堵在停車場造成不便。
被人工修改過基因的大腸杆菌“感受”到這樣的信號後，會發生自爆並釋放出大量能夠殺死綠膿杆菌的“毒藥炸彈”——綠膿菌素。這種物質對綠膿杆菌具有毒性，因而起到滅菌作用。
遼寧日報：用這種方式殺死綠膿杆菌，其效果如何？
殷武：實驗顯示，當這兩種細菌處於體外研究體係中時，經過人工改造的大腸杆菌能效果驚人地殺滅綠膿杆菌。 “生物感應炸彈”可以說威力巨大。
新“武器”守株待兔
遼寧日報：我們注意到人工修改基因的大腸杆菌殺死綠膿杆菌的“終極武器”是綠膿菌素，這種具有毒性的物質是否是一把雙刃劍，它在人體中出現是否同樣會影響我們的健康？
殷武：就目前體外實驗研究表明，該綠膿菌素可以有針對性地殺傷綠膿杆菌，但是它是否對人體有毒副作用未得到進一步證實。不過，通常細菌產生的菌素如果通過粘膜侵入人體，是會產生毒性作用的。
遼寧日報：您剛才的講解中提及大腸杆菌同樣會致病，那麽它們是否會和綠膿菌素一樣有毒副作用呢？
殷武：大家知道，人體是一個非常複雜的係統，使用各種治療方案，最先考慮的就應該是安全性問題。如同剛才提到的綠膿菌素可能對人體產生毒性作用一樣，使用“生物感應炸彈”方法殺死綠膿杆菌，病人需要服用大腸杆菌工程菌，這種工程菌本身同樣具有潛在的毒性，這種毒性作用可能來自於大腸杆菌本身，或者是其攜帶的外源性的綠膿杆菌毒素等等，它們會不會引起機體免疫反應或引發更嚴重的炎症反應等是必須首先考慮的安全問題。
遼寧日報：看來“生物感應炸彈”的設計製造一點也不比真實的炸彈簡單。除此之外，“生物感應炸彈”殺菌方法應用於人體治療中時還會遇到哪些實際困難？
殷武：細菌中存在兩類遺傳物質，一類是細菌自身染色體DNA，另一類是與細菌共生的環狀質粒DNA。在體外實驗中，我們可以在培養基中加入適量的抗生素抑製質粒丟失菌的生長，降低工程菌中質粒的不穩定因素，從而保證工程菌的功能。而在人體環境中，DNΑ的缺失、插入和重排以及細胞分裂過程中發生的質粒不平均的分配都會造成質粒載體結構不穩定，所以通常含有外源基因的大腸杆菌會表現出遺傳不太穩定、外源質粒丟失情況。因而，經過改造後的大腸杆菌是否能穩定地接受綠膿杆菌釋放的自身誘導物信號，從而穩定釋放綠膿菌素是需要解決的問題。
近年來，針對已經明確的病灶部位，設計相應的治療藥物，使藥物進入人體內選擇性地殺死致病細胞而不會波及周圍的正常組織細胞的靶向治療方法，隨著分子生物學技術的發展已經進入了一個全新的時代。在這種治療方法下，如何采用合適的藥物劑型令這些治療性大腸杆菌保持活力，像“生物導彈”一樣發揮“指哪打哪”的靶向作用，使“生物導彈”與“生物感應炸彈”相結合直擊病灶，而不是係統性地分布，也是一個重要問題。
遼寧日報：假設“生物感應炸彈”能夠克服上述困難，那麽它的殺菌效果能夠達到100%嗎？
殷武：雖然這種基因工程菌在實驗中表現良好，但仍然存有缺憾。研究人員稱，目前這種經過修改的大腸杆菌還無法主動尋找目標，在自爆前它們隻能守株待兔地坐等致病菌路過。研究人員希望能找到其他類似的細菌來替代大腸杆菌，如果能實現對目標的主動追蹤，這種方法的殺滅率也許會達到100%。
有望攻克細菌耐藥性
遼寧日報：近年來由於抗生素的濫用，細菌的耐藥性不斷增強，甚至產生了對所有抗生素都具有耐藥性的“超級細菌”，原先的抗菌藥物已經越來越無法起到殺滅作用。那麽這種“生物感應炸彈”殺菌方法是否能夠克服這個問題呢？
殷武：耐藥性是抗生素治療感染常見的問題，一般耐藥性的產生原因多是因為抗生素通過對細菌的選擇性壓力，使細菌自身產生某種分解或降低抗生素作用的機製，如產生青黴素水解酶 (一種能夠使抗生素失去活性的酶)或使細菌表麵生成藥物轉運泵 (能有選擇性將抗生素排出細菌)，從而使細菌免受抗生素破壞。
這種殺菌機製與常見的抗生素作用機製不同，主要依賴細菌自身調控機製發揮作用，這確實為解決新型抗菌藥物匱乏的局麵帶來了曙光，但是這種方法還沒有在人或者動物病理模型上得到驗證，所以該治療方法是否會在人或動物體內也產生耐藥性還需要進一步研究。
在過去10年中真正投放到市場上的抗菌藥物很少。這種青黃不接的局麵讓不少人深感擔憂。我們希望“生物感應炸彈”能是徹底解決細菌耐藥性問題的一劑“良藥”。
遼寧日報：這種生物炸彈可以推廣到殺死其他細菌方麵嗎？如果這種“生物感應炸彈”方法奏效，那麽它會對治愈人類的哪些疾病有所幫助？
殷武：理論上講是可以的。這種方法對感染性疾病或其他病原體(能引發疾病的微生物和寄生蟲。包括病毒、細菌、螺旋體、真菌、原蟲和蠕蟲等)引起的疾病，應該說都是有幫助的。
遼寧日報：“生物感應炸彈”投入批量生產、實現臨床治療還有多長的路要走呢？
殷武：現在能真正用於臨床疾病治療的大腸杆菌工程菌很少，目前國際上有不少正在嚐試用工程菌治療腫瘤等疾病，但多停留於臨床研究階段，真正產業化用於臨床治療的路可能還比較長。
遼寧日報：感謝殷教授的精彩講解。讓我們期待這種治療方法盡快在技術上達到成熟，與不斷完善的分子生物學其他環節緊密結合，克服弊端、突出優勢，最終造福人類。
（來源：遼寧日報）
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