基於結構對早期使用的抗生素奇黴素進行化學修飾,科學家們研發出了新一代奇黴素抗生素。第二代奇黴素能抑製對各種抗生素耐受的肺炎鏈球菌的生長,並對導致呼吸道疾病的嗜血杆菌和卡塔莫拉菌的抗菌能力增強,對軍團杆菌和性傳播的淋球菌和衣原體的抗菌能力也有所增強。
細菌的耐藥性問題越來越嚴重,正常劑量的藥物無法發揮應有的殺菌效果,給疾病的治療造成困難。目前認為抗藥性的產生是微生物基因突變造成的。為防止和減少抗藥菌的產生,除了合理用藥外,不斷改進和研製新型抗生素也極為重要。美國疾病預防控製中心估計抗藥菌每年使兩百萬美國民眾患病,並導致23,000例死亡。
奇黴素屬於氨基糖苷的抗菌素,它能與細菌的30S核蛋白體結合而阻礙蛋白質的生物合成。毒副作用小,非常安全,但並不能抑製多數臨床上重要的病原菌。其抗藥性菌株的30S核蛋白體中被稱為“S5”的蛋白質可看到有變異。
Lee的策略是,徹底搜尋二三十年前的時代的醫學文獻,那時候抗藥菌還很少,他們希望從文獻中找出像奇黴素一樣的天然藥物,提高現有藥物效力、減少副作用、避免抗藥性出現。2014年研究人員利用這個方法研發了新型抗生素spectinamides 用於特異性治療肺結核,這種抗生素利用新機製在細胞中積累,抑製蛋白合成從而導致被感染細胞死亡。
隨著核糖體的結構解析與技術進步,奇黴素與核糖體的3D模型在原子水平上被看得一清二楚。他們利用這個模型將奇黴素進行化學修飾,以結構為指導研發了20種奇黴素的類似物。新一代藥物穩定性更好,與人受體和藥物代謝酶沒有相互作用,表明體內藥物相互作用水平低,毒副作用很小。
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