最近就在整清潔驗證，正逢歐盟GMPAnnex15Qualification and Validation正式版發布及中國CFDA發布正式的《確認與驗證》，也仔細的閱讀了兩份文件，從文字的理解上看，其中的清潔驗證章節兩份文件基本一致，均強調風險和科學評估，隻是在某些細節上略有不同，現將其總結如下：
最近就在整清潔驗證，正逢歐盟GMPAnnex15Qualification and Validation正式版發布及中國CFDA發布正式的《確認與驗證》，也仔細的閱讀了兩份文件，從文字的理解上看，其中的清潔驗證章節兩份文件基本一致，均強調風險和科學評估，隻是在某些細節上略有不同.
從以上對比可以看出，中國GMP《確認與驗證》附錄與歐盟GMPAnnex15基本一致，相比歐盟GMP更詳細一點，但基本原理是一樣的。但是不管GMP講的詳細與否，在實際清潔驗證中，風險分析，科學設計是非常重要的，隻有真正的理解了清潔驗證的目的，對自己的產品相當的熟悉，了解每一個步驟可以存在的問題及風險是決定清潔驗證是否成功，是否能被“可持續的重複”的關鍵，也是保證產品質量的關鍵。本人在進行供應商審計，迎接客戶及官方的各種審計也有一定的頻次，見過、審核批準了不少的清潔驗證，每一次都感覺對清潔驗證有了一點點多的理解，現將體會與各位普友交流如下，也歡迎大家拍磚。
一、首先應理解清潔驗證和清潔確認的區別：
歐盟GMP Annex15對清潔驗證和清潔確認定義如下：
Cleaning Validation:cleaning validation is documented evidence that an approved cleaning procedure will reproducibly remove the previous product or cleaning agents used in the equipment below the scientifically set maximum allowable carryover level.翻譯成中文：清潔驗證是用書麵證據證明一個已批準的清潔規程能在所使用設備上重複清除前次生產產品或所使用的清潔劑低於經科學評估設定的可接受標準。
Cleaning verification:The gathering of evidence through chemical analysis after each batch to
show that the residues of the previous product or cleaning agents have been reduced below the
scientifically set maximum allowable carryover level. 翻譯成中文：清潔確認在每批生產後通過化學分析收集證據證明前次生產的產品和所使用的清潔劑殘留低於經科學評估設定的可接受標準
簡單的說：清潔驗證驗證的是一種方法，以後可重複性的得到相同的清潔效果。而清潔確認是是一次性的行為，僅是收集證據證明所做的清潔是達到了目標要求。
在實際工作中，遇到過新設備的清潔也有編寫清潔驗證方案的，其實嚴格意義上講新設備的清潔是一種清潔確認，因為是一次性的行為，不存在可重複性。另外一點是對於新設備的清潔，本人認為可以起草一個統一的新設備清潔的SOP，也就是新設備清潔的原則，能拆的拆，能卸的卸，用抹布擦、用堿洗等等一個流程，記錄所有清潔過程，最後檢測合格即可。
中國及歐盟新的GMP附錄中對臨床樣品的製備很明確的指出直接做清潔確認即可，這是因為臨床樣品一般情況下批量較小，而且是一次性的行為。但是在產品正式商業化之前，建議重新做一個評估，因為選擇最差產品時，除了考慮溶解度，毒性外，還應考慮批量，如果綜合評估下來，仍然先前的產品是最差產品，可以不重新進行清潔驗證，但是建議進行一次清潔確認，證明用此種方法，以商業化批量的條件生產，按既定的清潔SOP能夠將該產品清潔至可接受水平。
溫馨提示：所謂所選擇最差產品，一定是在使用同一清潔程序的情況下，如果清潔程序不同，要分別進行清潔驗證啊。
二、清潔SOP的製定：
清潔SOP應足夠詳細，應包括設備的拆卸要求，詳細的清洗步驟，所用的清洗溶劑，清洗的壓力、流量、溫度要求，清洗的次數，清洗劑的排放要求，設備及部件的存放條件，經驗證過的清潔及髒設備的存放條件（幹燥存放，密閉存放），存放時間（當然經過驗證後才能有此數據），設備長期貯存再投入到生產中去需要做的額外工作等。如果可能，在SOP中描述設備的形狀，表麵積的計算等都可以包括進去。
三、正常的清潔驗證程序相信大家都很熟悉，但中國及歐盟GMP附錄中都有一句話叫：明確清潔驗證中的可變因素，當可變因素發生變化時，應進行評估，因此在清潔驗證時應特別小心的設計，才能使得清潔驗證處於一種有效的可重複的狀態：
1、擦試用棉簽一定用同一品牌的專用棉簽：以前發現過不少人在做清潔驗證時選用的醫用棉簽，而且品牌不一，質量不一，使得在清潔驗證中出現了不少難以解釋的“峰”，反而汙染設備，導致清潔驗證失敗，查不到原因。另外一種情況，非專用的棉簽，棉簽的大小、長短不一，那麽回收率也沒有任何借鑒意義。
2、在做回收率試驗時，要注意產品接觸的所有材質均要做回收率試驗，因為不同材質回收率會有所不同。比如304不鏽鋼與316L不鏽鋼由於表麵粗糙度不同，回收率也會不一致。
3、做回收率試驗時，擦試設備的人員一定要與試驗室做回收率擦試的人員一致，並且最好有二至三名人員同時進行擦試試驗，擦試時用力強度，棉簽的方向，擦試的軌跡都要做好設計，避免在實際擦試中與回收率擦試時的不一致而導致的回收率無參考意義。
4、擦試設備時應使用可溶解產品的溶劑潤濕棉簽，同樣在試驗室回收率及含量分析時也應使用此類溶劑，千萬不要試驗室與生產各做一套，出現不一的現象。
5、擦試後再溶液要記得做穩定性試驗，因為很多時候，擦試後不能及時做檢測，需要放置一段時間，在放置的這一段時間內要確保無降解，否則，檢測結果可能會欺騙你哦。
6、要掌握淋洗取樣的時機：有兩種取樣方式，一是最後一遍淋洗水，但要在最後淋洗液快排放結束時取樣，因為這時候濃度應該是最高，因為浸泡時間最長，當然這樣的取樣也比較困難；二是最後一遍淋洗水後，再加入可溶解該產品的溶劑，要記得最好能潤濕到設備的所有表麵，加溫或攪拌一段時間後再取淋洗樣品。
總之，做清潔驗證是這樣，做工藝驗證及設備確認也是樣，要能科學的觀察到其中的可變因素，才有可能可重複性能到一種結果。
從以上對比可以看出，中國GMP《確認與驗證》附錄與歐盟GMPAnnex15基本一致，相比歐盟GMP更詳細一點，但基本原理是一樣的。但是不管GMP講的詳細與否，在實際清潔驗證中，風險分析，科學設計是非常重要的，隻有真正的理解了清潔驗證的目的，對自己的產品相當的熟悉，了解每一個步驟可以存在的問題及風險是決定清潔驗證是否成功，是否能被“可持續的重複”的關鍵，也是保證產品質量的關鍵。本人在進行供應商審計，迎接客戶及官方的各種審計也有一定的頻次，見過、審核批準了不少的清潔驗證，每一次都感覺對清潔驗證有了一點點多的理解，現將體會與各位普友交流如下，也歡迎大家拍磚。
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