在2007年美國血液病學會（ASH）年會上，促血小板生成劑治療特發性血小板減少性紫癜（ITP）成為出凝血領域的熱點話題。在繼續教育講座中，美國紐約長老會醫院Bussel就此做了較係統的介紹，另有十餘項相關研究以會議報告和摘要的形式進行了交流。
背景：ITP治療沿革
長期以來，特發性血小板減少性紫癜（ITP）一直被定義為因循環抗血小板自身抗體加速血小板破壞而導致的自身免疫病。因此，治療ITP主要立足於抑製血小板破壞，首選糖皮質激素治療，無效者行脾切除，若兩者均無效，則視為難治性ITP。1996年，ASH的ITP診療指南推薦將靜脈免疫球蛋白（IVIG）、靜脈抗D球蛋白（IV anti-D）、切除副脾、大劑量糖皮質激素、雄激素和其他免疫抑製劑用於難治性ITP的治療。近10年來，又先後加上了利妥昔單抗（抗CD20單抗）和其他一些新的免疫抑製劑，但療效大多不滿意。實際上，多數慢性ITP患者骨髓中存在巨核細胞增多伴成熟障礙。最近研究證實，ITP時血小板生成減少，而患者血中血小板生成素（TPO）水平並因此而增加。另外，自身抗體介導下，巨核細胞受損並降低了對TPO的反應性。因此，TPO及其受體激動劑有望成為慢性ITP的治療新選擇。
促血小板生成劑治療ITP發展曆程
體內天然的血小板生成素（TPO）可與巨核細胞的血小板生成素受體（TPOR）c-mpl結合，調節巨核細胞分化和血小板生成。1994年TPO得以克隆後，第一代促血小板生成劑隨即研製成功，並很快進入臨床試驗，受試者為接受化療的腫瘤患者和正常獻血人員。此後不久，免疫原低、分子量小的第二代促血小板生成劑——TPOR激動劑問世。
第一代製劑主要有兩種，一是在大腸杆菌中表達且經聚聚乙二醇（PEG）修飾的重組人巨核細胞生長和發育因子（PEG- rhMGDF），二是在中國倉鼠卵巢細胞中表達的全長糖基化重組人血小板生成素（rhTPO）。國外沒有第一代促血小板生成劑治療慢性ITP的大宗病例報告。由於Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗發現PEG-rhMGDF給藥後可產生中和性抗體，能與內源性TPO起交叉反應並導致持久性血小板減少，美國已停止對其進行臨床試驗。由於多種原因，美國在完成rhTPOⅠ/Ⅱ期臨床試驗後也駐足不前。目前全球僅在中國有rhTPO上市。國內一項多中心開放試驗表明，rhTPO治療成人慢性難治性ITP（病程>6個月，正規糖皮質激素+達那唑、免疫抑製劑治療或脾切除無效，血小板計數<30×109/L），近期有效（血小板升至50×109/L或較原水平升高30×109/L以上）率為85.3%（70/82例）。該研究組現正在進行多中心隨機對照試驗。第二代促血小板生成劑中，隻有AMG 531和eltrombopag完成了Ⅲ期臨床試驗。
AMG 531臨床試驗結果
AMG 531結構中含有能與TPOR結合的四肽結構域。在美國麻省總醫院Kuter等完成的Ⅲ期臨床試驗中，62例未切脾的慢性ITP患者（血小板基礎值平均為18.3×109/L）隨機分入AMG 531組和安慰劑組。AMG 531組用藥劑量為從每周一次 1 μg/kg起酌情調整劑量，共給藥24周，血小板計數目標值為（50~200）×109/L。AMG 531組和安慰劑組的持續有效（療程後8周內血小板計數≥50×109/L的持續時間≥6周）率分別為61%和4.8%（P<0.0001），總有效率（持續有效率+短期有效率）分別為 87.8%和14.3%，需其他解救治療的比例分別為17.1%和61.9%（P=0.0004）。無嚴重不良事件發生，未檢測到抗TPO和抗 AMG 531中和性抗體。
另一項試驗結果由美國華盛頓大學Gernsheimer報告。63例脾切除後慢性ITP患者的分組、治療方案和療效判斷標準同上一試驗。AMG 531組的總有效率為78%，持續有效率為38%。1例患者發生血栓，1例患者出現骨髓網狀纖維化。安慰劑組治療均無效。
此外， Bussel以摘要形式報告了AMG 531治療的長期安全性和有效性結果。共136例患者入組， AMG 531起始劑量為1 μg/kg，根據血小板反應調整劑量。22例患者用藥已超過96周，最長達122周。常見不良事件為頭痛（31%）、乏力（24%）、腹瀉（24%）、鼻衄（23%）、鼻咽炎（21%）和關節痛（20%），發生率與劑量無顯著相關性。11例患者發生嚴重不良事件，其中值得注意的是：骨髓網狀纖維化4例，停藥後網狀纖維增生減退；血栓3例，其中1例為顱內血栓伴視乳頭水腫和短暫性失明。1例患者出現抗AMG 531中和性抗體，但與TPO無交叉反應，停藥4個月後抗體轉陰。112例（82%）患者治療有效（血小板計數≥50×109/L，且較基礎值升高至少1倍）。中位起效時間為2周，自試驗開始4周起，每周處於有效標準內的患者比例穩定在52%~73%。原先合用的其他治療藥物大多停用或減量。
Eltrombopag有效性和安全性數據
Eltrombopag是一種口服的小分子TPOR激動劑。Bussel等在118例成人慢性難治性ITP患者 （血小板計數≤30×109/L，50%接受過脾切除）中進行了一項隨機對照試驗。患者分為30 mg、50 mg和75 mg三個 eltrombopag劑量組，均每日空腹服用該藥一次。治療有效標準為接受治療6周後血小板計數≥50×109/L。Eltrombopag三個劑量組的有效率分別為28%、70%和81%，第43天血小板計數中位值分別為26×109/L、128×109/L和183 ×109/L。安慰劑組的有效率僅為11%，第43天的血小板計數中位值為16×109/L。
Bussel還以摘要報告了eltrombopag的長期安全性結果。96例患者入選試驗，eltrombopag劑量為25~75 mg/d。可評估病例84例，中位治療時間為151天。61例患者入選時血小板計數<30×109/L，其中73%有效（血小板升至≥50×109/L），16%患者至少有一次血小板計數≥400×109/L。94例患者至少服用過一次eltrombopag，32%出現與藥物相關的不良事件，其中最常見的是頭痛（20%）。
應用前景和潛在問題
除ITP外，第二代促血小板生成劑的未來應用範圍還包括化療和移植相關的血小板減少、丙型肝炎病毒（HCV）和人類免疫缺陷病毒（HIV）等病毒相關的血小板減少、依賴血小板輸注的骨髓增生異常綜合征（MDS）、遺傳性血小板減少症、新生兒血小板減少症和正常獻血人員。
需高度警惕的是，第二代促血小板生成劑有引發血栓和導致不可逆骨髓網狀纖維增生的潛在危險。原因在於，此類藥物不僅升高血小板計數，而且可誘導血小板活化，另外也不排除引起高凝傾向的可能。骨髓網狀纖維增生可能與藥物促使巨核細胞分泌某些生長因子（如轉化生長因子β）相關。
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