腸道微生物的研究主要集中在腸道細菌中，但近年來，陸續有研究揭示，腸道真菌具有獨特的代謝功能，也廣泛參與了人類健康的維持，例如，促進次級淋巴器官的成熟[1]，在結腸炎和甲流病毒感染時發揮保護作用[2]。
另外，部分腸道真菌也是疾病的風險因素，馬拉色菌屬真菌能夠從腸道遷移到胰腺中，加速腫瘤進展[3]；釀酒酵母增強嘌呤代謝和尿酸產生，導致腸道通透性增加，結腸炎惡化[4]等等。
近日，北京大學第三醫院龐豔莉和杭婧、北京大學薑長濤和北京協和醫院張抒揚帶領的團隊在《細胞·宿主&微生物》雜誌上發表最新研究成果[5]，他們發現，血脂異常與腸道白色念珠菌豐度升高有關，促進了動脈粥樣硬化進展，這是通過白色念珠菌的代謝物甲酰甲硫氨酸激活腸道缺氧誘導因子2α（HIF-2α）-神經酰胺途徑達成的。
研究確定了腸道真菌在動脈粥樣硬化進展中的作用，並強調了腸道HIF-2α-神經酰胺途徑作為動脈粥樣硬化治療靶點的潛力。
研究人員招募了30名血脂異常（總膽固醇[TC]≥5.2mmol/L）患者和30名健康對照，患者的血漿膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平較高，糞便樣本測序顯示，患者的白色念珠菌豐度顯著高於健康對照，白色念珠菌的豐度與血漿TC和LDL-C水平呈正相關關係。
研究人員對動脈粥樣硬化模型小鼠進行了3天的抗生素處理，然後分組分別定植白色念珠菌或釀酒酵母，並使用高膽固醇飲食喂養。與釀酒酵母組和磷酸緩衝液（PBS）對照組相比，白色念珠菌組小鼠的主動脈根部和整個主動脈的粥樣硬化斑塊負擔更重，血漿TC、肝髒膽固醇和血漿、肝髒甘油三酯水平均升高。這表明，白色念珠菌促進了動脈粥樣硬化進展。
白色念珠菌組（紅）的斑塊大小和大小占比均更高
在探討其中的機製的過程中，研究人員首先排除了腸道細菌的影響，因為腸道真菌的失調會影響腸道細菌的組成，腸道細菌失調也是動脈粥樣硬化的風險因素。他們發現，給無菌小鼠定植白色念珠菌，再進行高膽固醇飲食喂養，在沒有腸道細菌的情況下，小鼠的斑塊負擔仍然加重了，也就是說，白色念珠菌不是通過影響腸道細菌，間接地促進了動脈粥樣硬化。
確定這一點後，研究人員又對小鼠的腸上皮細胞進行了測序，他們發現，與對照組相比，白色念珠菌組的缺氧反應富集，缺氧誘導因子2α（HIF-2α）表達顯著增加，在特異性敲除了腸道Hif2α的小鼠中，動脈粥樣硬化斑塊、血漿和肝髒的膽固醇和甘油三酯，以及血漿的LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）水平較低，主動脈根部的炎症巨噬細胞浸潤較少。
不僅如此，他們還發現，Hif2α敲除小鼠的腸道和血漿中神經酰胺水平也較低，神經酰胺是動脈粥樣硬化的獨立風險因素。在血脂異常患者的血漿樣本中，也發現了高水平的神經酰胺。
血脂異常患者（紅）的血漿樣本中，神經酰胺水平更高
神經酰胺主要由3種途徑合成：從頭合成途徑、鞘磷脂酶途徑和補救途徑，HIF-2α過表達顯著上調了3種途徑，而消除腸上皮細胞中的HIF-2α顯著下調了鞘磷脂酶途徑和補救途徑。
相關性分析顯示，白色念珠菌和患者血漿神經酰胺水平呈正相關關係。白色念珠菌促進了HIF-2α介導的轉錄活性，為了搞清楚是什麽激活了HIF-2α信號通路，研究人員鑒定了254種白色念珠菌的代謝物，其中甲酰甲硫氨酸具有最強的激活能力，甲酰甲硫氨酸單獨補充2周即可誘導小鼠HIF-2α信號傳導和神經酰胺和合成。
在血脂異常患者的糞便樣本中也檢測到了高於健康對照的甲酰甲硫氨酸水平，甲酰甲硫氨酸水平與血漿膽固醇和神經酰胺水平呈正相關關係。
基於以上機製，研究人員使用HIF-2α選擇性抑製劑PT2385對動脈粥樣硬化小鼠進行了治療。與PBS對照相比，PT2385在未影響體重的情況下減少了動脈粥樣硬化斑塊，輕微抑製了肝髒膽固醇水平。小鼠腸道內神經酰胺合成減少，血漿和腸道的神經酰胺水平也相應下降。
綜上，腸道中過多的白色念珠菌會通過其代謝物甲酰甲硫氨酸激活HIF-2α-神經酰胺途徑，促進動脈粥樣硬化進展，而HIF-2α選擇性抑製劑能夠減少斑塊，提供了一種潛在的新療法。
參考文獻：
[1] Zhang Z, Li J, Zheng W, et al. Peripheral lymphoid volume expansion and maintenance are controlled by gut microbiota via RALDH+ dendritic cells[J]. Immunity, 2016, 44(2): 330-342.
[2] Jiang T T, Shao T Y, Ang W X G, et al. Commensal fungi recapitulate the protective benefits of intestinal bacteria[J]. Cell host & microbe, 2017, 22(6): 809-816. e4.
[3] Aykut B, Pushalkar S, Chen R, et al. The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL[J]. Nature, 2019, 574(7777): 264-267.
[4] Chiaro T R, Soto R, Zac Stephens W, et al. A member of the gut mycobiota modulates host purine metabolism exacerbating colitis in mice[J]. Science translational medicine, 2017, 9(380): eaaf9044.
[5] Wang X, Zhou S, Hu X, et al. Candida albicans accelerates atherosclerosis by activating intestinal hypoxia-inducible factor2α signaling[J]. Cell Host & Microbe, 2024.
本文作者丨應雨妍
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