質粒是一種染色體外的DNA，耐藥質粒廣泛存在於革蘭陽性和陰性細菌中，幾乎所有致病菌都有耐藥質粒。因此通過耐藥質粒傳遞的耐藥現象最為主要，也最常見。耐藥質粒有兩種主要類型，即接合型質粒和非接合型質粒。接合型質粒的耐藥因子包括具有一個至數個耐藥基因，通過改變細菌細胞壁或細胞膜的通透性，或阻斷抗菌藥到達作用靶位等作用，使細菌對抗菌藥產生耐藥的決定因子，以及負責耐藥因子轉移時所需物質的製備和合成的耐藥轉移因子。非接合型質粒的耐藥因子僅有耐藥決定因子而無耐藥轉移因子，故不能通過細菌接合轉移。
抗菌藥有多種類型，但細菌在抵抗各個藥物的作用時，可通過一種或多種途徑對一種或多種不同類型的抗菌藥產生耐藥性。主要有：
（1）產生藥物失活酶或鈍化酶。如β內酰胺酶(β-lactamase)使β內酰胺類抗菌藥的酰胺鍵斷裂而失去抗菌活性。目前最重要的β內酰胺酶是超廣譜β內酰胺酶(ESBLs)、染色體異型酶(AmpC)和OXA。ESBLs主要由質粒介導, 大約有160餘種，分為TEM、SHV、OXA等類型。TEM 型由廣譜酶TEM-1 和TEM-2 的基因發生突變，造成1～4 個氨基酸改變形成的一係列酶蛋白，目前大約有70餘種。SHV 型有30餘種，由廣譜酶SHV-1 的基因發生突變，造成1～4 個氨基酸改變而形成。OXA 型有13 種，主要的水解底物是苯唑西林，故又命名為OXA，是來源於OXA-1、OXA-2和OXA-10三種基因發生突變所至。ESBLs 主要在肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌中發現，在腸杆菌屬、變形杆菌屬、沙雷菌屬等其他腸杆菌科及銅綠假單胞菌中也多有發現。ESBLs導致細菌對第三代頭孢菌素、氨曲南及第四代頭孢菌素耐藥。AmpC既可由染色體介導,也可由質粒介導,因對頭孢菌素水解率高於青黴素類,故又稱為頭孢菌素酶,迄今已達30餘種，已報道的質粒介導AmpC 型酶有MIR-1、 ACT-1、 CMY-2、 LAT-1、 LAT-2 等;OXA是 ESBLs酶的一種，又稱金屬β內酰胺酶或碳青黴烯水解酶，能滅活青黴素、頭孢菌素和碳青黴烯類抗菌藥,甚至能滅活酶抑製劑,包括克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦等。
氨基苷類鈍化酶是細菌對氨基苷類產生耐藥性的最常見也是重要的機製。許多革蘭陰性杆菌、金葡菌和腸球菌屬等均可產生鈍化酶，對氨基苷類分子結構中的氨基糖分子的活性基因進行修飾而使之失去抗菌作用。目前已知有乙酰轉移酶(AAC)、磷酸轉移酶(APH)和核苷轉移酶(AAD 或ANT)3類鈍化酶。不同的氨基苷類可為同一種酶所鈍化，而同一抗菌藥又可為多種鈍化酶所鈍化。這是因為一種抗菌藥的分子結構中可能存在多個結合點所致。例如妥布黴素可為6 種酶所鈍化，慶大黴素可為5 種酶所鈍化，而阿米卡星則主要為一種AAC所鈍化。
（2）靶部位發生改變。細菌可改變抗菌藥與核糖體的結合部位而導致大環內酯類、林可黴素類和氨基苷類等藥物不能與其作用靶位結合，也可阻斷抗菌藥抑製細菌合成蛋白質的能力。細菌對大環內酯類的耐藥主要是因為核糖體50S的腺嘌呤殘基轉錄後甲基化，使藥物不能與核糖體結合而抑製了蛋白質的合成。細菌核糖體30S 亞單位的S12 蛋白可發生突變，使鏈黴素不能與核糖體結合而導致耐藥。革蘭陽性菌可由於其青黴素結合蛋白(PBPs)的改變，使其與β內酰胺類抗菌藥的親和力降低，導致細菌耐藥。例如肺炎鏈球菌可以從耐青黴素鏈球菌屬中獲得耐藥基因片段與自身基因組合成鑲嵌式耐藥基因， 使之成為耐青黴素肺炎鏈球菌。金葡菌與屎腸球菌中的一些菌株可誘導產生新的PBPs，與β內酰胺類的親和力明顯降低，造成細菌耐藥。在淋病奈瑟球菌和流感嗜血杆菌等革蘭陰性菌的某些菌株中也存在與β內酰胺類親和力降低的PBPs 而導致細菌耐藥。
（3）膜泵外排。細菌普遍存在著主動外排係統，它們能將進入細胞內的多種抗菌藥物主動泵出細胞外，導致細菌耐藥。目前已知有5個家族、20多種外排泵。主動外排係統首先是在大腸埃希菌對四環素的耐藥機製研究中發現的。細菌中的主動外排係統可分為4類： MF 類、RND 類、Smr 類和ABC 類。在銅綠假單胞菌、淋病奈瑟球菌、肺炎克雷伯菌、包皮垢分支杆菌、金葡菌、大腸埃希菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌等細菌以及白念珠菌中均存在主動外排係統。氯黴素、紅黴素、氟喹諾酮類和β內酰胺類等抗菌藥物均可由一種或數種主動外排係統泵出細胞外。
（4）其他。如建立靶旁路係統，使金葡菌產生青黴素結合蛋白PBP2a，取代了固有的青黴素結合蛋白PBPs，與β內酰胺類抗生素的親和力減低，致甲氧西林對金葡菌耐藥； 改變代謝途徑, 使抗菌藥物與細菌生長所必須物質如葉酸結合,影響其生長繁殖;降低細胞膜(或壁)的通透性，導致細菌膜蛋白變性、膜孔蛋白缺損或形成生物膜，使亞胺培南對銅綠假單孢菌耐藥等。
通常情況下，由染色體介導的耐藥性，耐藥基因是由染色體編碼介導,即DNA或RNA突變所致，耐藥菌往往有一定缺陷，其特點是發生率較低(1/105)。但質粒(又稱R-質粒)介導產生的耐藥菌則與敏感菌一樣，特點是通過轉化、轉導、結合及易位等方式,其發生率高，通常表現在產生失活酶或修飾酶而耐藥。可迅速生長繁殖，並可在正常人和體弱者中引起感染。無論質粒或染色體介導的耐藥性，一般隻發生於少數細菌中，難於與占壓倒優勢的敏感菌競爭，故其危害性不大。隻有當敏感菌因抗菌藥物的選擇性作用而被大量殺滅後，耐藥菌才得以大量繁殖而成為優勢菌，並導致各種感染的發生。因此，細菌耐藥性的發生和發展是抗菌藥物廣泛應用，特別是無指征的過度使用和濫用的後果。
耐藥基因和耐藥菌株在人與人或人與畜之間均能夠傳播與蔓延。當一個病人感染耐藥菌株，就可以成為重要的傳播源。在醫院，一個感染了MRSA的病人，往往成為其他許多人感染或帶菌的來源。因此，在采取行動遏製耐藥性時，除了應該考慮耐藥性的出現，也必須考慮耐藥菌株的傳播。
單一微生物細胞能夠攜帶耐藥基因對付整個係列的、完全不相關的抗菌藥物。例如引起痢疾的誌賀菌，它的基因鏈的每一個耐藥性編碼都能對抗一種不同的抗菌藥，所以它對任何一種抗菌藥可產生耐藥性。而且這一基因鏈能夠從一個細菌細胞傳遞到另一個細胞。因此，一種以往敏感的誌賀菌，在一次攻擊過程中，就可以獲取5個或6個耐藥基因。一個細菌在24h內可將耐藥基因留下1,677,722個後代，還橫向傳給其他細菌。
抗菌藥物本身並不產生耐藥性，隻是在抗菌藥物被不合理使用時才加劇這一過程。當抗菌藥物自然選擇有利於產生耐藥性基因的細菌生存時，耐藥性便產生了。所有抗菌藥物的使用，無論適宜與否，都對細菌群有一種選擇性的壓力，而且抗菌藥物使用越多，壓力越大。所以，不適當地使用，包括藥品的錯誤選擇、劑量不正確或不良的治療順應性等都能造成耐藥菌的產生。如肺炎，及時用青黴素治療，肺炎鏈球菌就會被殺死，感染在耐藥性出現之前得到治愈。然而，若藥物劑量或給藥間隔時間不準確，青黴素對肺炎鏈球菌的耐受突變株就有時間產生、繁殖、並替代對青黴素易感的菌群，不僅治療結果不好，而且使急性感染中的肺炎鏈球菌也就成了許多第一線藥品的耐藥菌。
據WHO最新估計，發達國家醫院抗菌藥物的使用率為30%，美國是20%、英國是22%。而我國抗菌藥物的使用率為60%～70%，過度使用和濫用的情況已很突出，細菌耐藥問題也十分突出。葡萄球菌中耐甲氧西林的菌株已占金葡萄菌株的64%，占凝固酶陰性葡萄球菌的77%。這些細菌對青黴素類、頭孢菌素類、紅黴素、慶大黴素等常用抗菌藥多數耐藥。在我國目前用於MRSA治療的藥物主要用糖肽類、萬古黴素、替考拉寧、鏈陽黴素和利奈唑烷。腸球菌的主要耐藥問題是耐萬古黴素的腸球菌（VRE）和高耐氨基糖苷類的高耐藥菌株（HLAR）。全國26家醫院，HLAR占耐慶大黴素菌株的60%～80%，糞腸球菌與對萬古黴素和替考拉寧的耐藥率分別為2.95%、0.83%，屎腸球菌則為5%和3%。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是易產超廣譜β內酰胺酶（ESBLs）的主要菌株，在我國1994年ESBLs分別為10%和12%，2000年分別為25%和30%，2001年分別為35.3%和32.7%。由於產ESBLs菌常對青黴素類、頭孢菌素類和單酰胺類藥物治療不佳，使病死率升高。
另據國家細菌耐藥性監測中心2002年的報告(60餘家醫院)。MRSA的平均耐藥率，1988年為34.8%，1999年為33.8%，2000年為29.7%。MRSA對慶大黴素的耐藥率為65.7%，氯黴素為44%，環丙沙星為73.7%,紅黴素為89.1%,複方新諾明為67%,四環素為61%。
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